» Моноциты что показывают: Ваш браузер устарел

Содержание

Показатели крови при коронавирусе, анализы при коронавирусе, как лечить коронавирус на начальной стадии, восстановление после коронавируса | НГС

Недавно, например, у меня был пациент в возрасте 35–40 лет, два года назад перенесший пневмонию. Когда он заболел коронавирусом, то у него возникло матовое стекло, которое было видно по снимкам легких. Я посмотрела снимки его легких, сделанные два года назад: оказалось, что практически в тех же местах повторился воспалительный процесс. Мы начали разбираться и поняли, что, видимо, тогда не было восстановительного периода. Хотя вообще-то после пневмонии тоже нужно длительное восстановление на клеточном уровне — не зря же придуманы дыхательные упражнения, чтобы усиливать кровоток, снимать лимфостаз. К сожалению, не все пациенты относятся к этому сознательно.

— Про дыхательные упражнения сначала говорили, что их нужно делать всем, потом стали акцентировать внимание на консультации специалиста и необходимости рассчитывать нагрузку. Что вы думаете по этому поводу?

— Я дыхательную гимнастику люблю нежной любовью, потому что она действительно имеет под собой не одно десятилетие, она не появилась сейчас в эпидемию коронавируса или несколько лет назад в эпидемию гриппа. Люди пользовались ею годами, она имела терапевтический эффект. Всегда нужно отталкиваться от тяжести течения коронавирусной инфекции: если пациент приходит ко мне после стационара с кожей приятного зеленоватого оттенка, я не скажу ему: «Включай видео на 26 минут, вставай и делай». Я понимаю, что это нереально.

Я предпочитаю видео с дыхательной гимнастикой, предупреждаю пациентов, что ее можно делать как стоя, так и сидя. Возможны головокружения. Не нужно делать до последнего: если закружилась голова даже через две минуты от начала занятий, то всё равно лучше прерваться и продолжить на следующий день.

Чем больше у пациента процент поражения легких, тем медленнее стоит увеличивать интенсивность, потому что в этом случае лучшее — враг хорошего. Надувать шарики и дуть через соломинку в банку с водой тоже эффективно, но лучше, когда больше упражнений.

— Читатель спрашивает о восстановлении после 60–65 лет: какое оно и есть ли какие-то ограничения? Все ли комплексы можно делать в этом возрасте?

— Конечно, есть ограничения у старшей возрастной группы — у пациентов 65+. Обычно они уже имеют особенности организма, ряд хронических заболеваний, принимают лекарственные препараты на постоянной основе. Выбирая физиотерапевтические, восстановительные процедуры, нужно отталкиваться от этого. Мы об этом говорили. Должен быть обязательно подбор.

Например, в любимой всеми соляной пещере несколько понижается артериальное давление. Если в нее придет пациент с подобранной гипотензивной терапией с давлением 120 на 70 и давление у него снизится, то для гипертоника понижение давления не очень комфортно. Поэтому нужно основываться на противопоказаниях физиотерапии. Иногда некоторым пациентам мы не можем предложить такой вид лечения, и это нормально.

Еще три интересных текста

На НГС есть специальная рубрика «Разговоры с врачами» — в прямом эфире мы разговариваем со специалистами на важные и интересные темы, а потом публикуем стенограмму беседы.

Клинический случай вирусного иммунодефицита кошки

1. Hartmann K. Clinical Aspects of Feline Retroviruses: AReview. Viruses. 2012; 4: 2684–2710.

2. Barr A.C. Fiv and fiv-related diseases. In Textbook of veterinary internal medicine, 5th ed.; Ettinger S.J., Feldman E.C. Eds. WB Saunders: Philadelphia, 2000: 433–438.

3. Levy J.K., Scott H.M., Lachtara J.L., Crawford P.C. Seroprevalence of feline leukemia virus and feline immunodeficiency virus infection among cats in north america and risk factors for seropositivity. J AmVetMedAssoc. 2006; 228: 371–376.

4. Torres A.N., Mathiason C.K., Hoover E.A. Re-examination of feline leukemia virus: Host relationships using realtime pcr. Virology. 2005; 332: 272–283.

5. Pepin A. C., Tandon R., Cattori V., Niederer E., Riond B., Willi B., Lutz H., Hofmann-Lehmann R. Cellular segregation of feline leukemia provirus and viral rna in leukocyte subsets of long-term experimentally infected cats. VirusRes. 2007; 127: 9–16.

6. Hofmann-Lehmann R., Huder J.B., Gruber S., Boretti F., Sigrist B., Lutz H. Feline leukaemia provirus load during the course of experimental infection and in naturally infected cats. J GenVirol. 2001; 82: 1589– 1596.

7. Gleich S., Hartmann K. Hematology and serum biochemistry of feline immunodeficiency virusinfected and feline leukemia virus-infected cats. J VetInternMed. 2009; 23: 552–558.

8. Shelton G.H., Linenberger M.L. Hematologic abnormalities associated with retroviral infections in the cat. SeminVetMedSurg (SmallAnim). 1995; 10: 220–233.

9. Brown M.R., Rogers K.S. Neutropenia in dogs and cats: A retrospective study of 261 cases. J AmAnimHospAssoc. 2001; 37: 131–139.

10. Dietrich I. Feline Tetherin Efficiently Restricts Release of Feline Immunodeficiency Virus but Not Spreading of Infection / I. Dietrich, E.L. McMonagle et al. Journal of virology. 2011: 5840–5852.

11. Zhang Z. Determinants of FIV and HIV Vif sensitivity of feline APOBEC3 restriction factors / Zeli Zhang, GuQinyong et al. Retrovirology. 2016; 13: 46.

Герпес-вирусные инфекции «под маской» других заболеваний

В основе 45-50% случаев гастродоуденитов и язвенной болезни желудка лежит инфекция, вызванная вирусом Эпштейн Барра (герпес 4 типа), в основе рассеянного склероза – вирус простого герпеса 6 типа и цитомегаловирус (герпес 5 типа). В основе воспалительных заболеваний женской половой системы (цервициты и т.д) – вирус простого герпеса 1, 2 типа, вирус Эпштейн-Барра, цитомегаловирус. Но, к сожалению, нередко получается так, что мы лечим следствие деятельности вируса, не борясь с самим вирусом. И болезнь возвращается вновь.

— Лечат сопутствующую патологию, при этом снижается местный иммунитет, и на этом фоне начинает развиваться патогенная флора (бактериальная, грибковая), лечить ее бесполезно – все снова возвращается, поскольку в основе длительно текущая вирусная инфекция, — объясняет врач-инфекционист Юлий Бунов. — К сожалению, о лечении этих инфекций информации мало. Принято считать, что иммуноглобулин М — это показатель острой инфекции или обострения этой инфекции, а наличие иммуноглобулина G показывает на то, что инфекция перенесена давно и остались антитела к ней. При этом нужно учитывать, что антитела к этим вирусам не защищают организм, как при некоторых других заболеваниях.

Кроме того, зарубежные исследования доказали, что иммуноглобулины М бывают только при первичном заражении, потом мы их уже не увидим, но это не говорит об отсутствии инфекции. За три года работы с герпес-вирусными инфекциями я у взрослых людей видел в анализах иммуноглобулины М всего два раза, хотя разных больных много. Поэтому смотреть нужно на все комплексно, начиная с общего анализа крови с лейкоформулой. По нему видно, как ведут себя лимфоциты – при вирусных инфекциях они повышаются. Могут понизиться тромбоциты, немного повыситься моноциты, но главное — повышение лимфоцитов.

Многие полагаются на метод ПЦР (метод выявления самого ДНК вируса). Но тест ПЦР на ДНК зависит от того, какие закуплены тест-системы. Если они не высоко чувствительные, то он ее не обнаружит, и человек остается без лечения.

Недавно у меня на приеме была женщина, которая обследовалась уже в течение трех лет, все это время ее беспокоили постоянная субфебрильная температура и слабость. За это время она побывала на консультациях у многих врачей, прошла немало обследований.  Я рекомендовал ей сдать анализ крови на герпес-вирусные инфекции четырех типов, и в результатах обнаружился высокий титр антител к цитомегаловирусу. После назначенного лечения температура нормализовалась, пациентка чувствует себя значительно лучше.

Какие симптомы могут указывать на герпес-вирусные инфекции «под маской» других заболеваний?

•    признаки синдрома хронической усталости,

•    беспричинная субфебрильная температура (выше 37 и ниже 38).

В этих случаях нужно обязательно сдать общий анализ крови с лейкоформулой и обратить внимание на уровень лимфоцитов и моноцитов. Если они повышены, то стоит сдать анализ крови ИФА и ПЦР на 4 вирусные инфекции и понять, какая из них вызывает данную патологию: вирус Эпштейн-Барра, цитомегаловирус, вирус простого герпеса 6 и 7 типа.

Помните, что эти вирусы могут стать причиной и гепатита, и полиартрита. Если болят и опухают мелкие суставы и при этом все ревмопробы отрицательны, то стоит также сдать анализы на выявление герпес-вирусных инфекций.

Опасность этих вирусов и в том, что все они онкогенные — в перспективе могут вызвать рак чего угодно. Кроме того, они способствуют развитию атеросклероза, так как имеют тропность (это способность клеток обеспечить размножение определенных вирусов) к слизистым оболочкам. Повреждая внутреннюю оболочку сосудов, вирусы способствуют образованию атеросклеротических бляшек.

Попадая однажды в организм, эти вирусы остаются в нем навсегда, могут находиться в «спящем режиме» и активизируются, если слабеет иммунитет.

Моноциты — Анализ крови — Расшифровка анализов онлайн

Что такое моноциты?

Моноциты (от греческих слов, означающих «один» и «вместилище», «клетка») – самые крупные виды лейкоцитов, не содержат гранул, имеют бобовидную форму. Среди общего числа лейкоцитов они составляют от 2 до 10%. Основная работа моноцитов – обеспечение иммунной защиты организма.

Все клетки крови происходят из общих родительских клеток – стволовых клеток костного мозга (миелопоэз). Из костного мозга моноциты попадают в кровь еще не окончательно созревшими клетками. Эти незрелые клетки обладают самой большой способностью к фагоцитозу. Из кровеносного русла моноциты перемещаются в ткани, где они превращаются в макрофаги. Макрофаги встречаются практически во всех тканях организма. Макрофаги – основные «очистители» человеческого организма, так как их работа заключается в поглощении антигенов и обработке их так, чтобы они могли распознаваться лимфоцитами как чужеродные вещества. Больше всего зрелых моноцитных макрофагов находится в печени (56,4 %), в легких (14,9 %), селезёнке (15 %), перитонеальной полости (7,6 %).

Функции


Расшифровать «Биохимический анализ крови»
Расшифровать «Общий анализ мочи»

Моноциты – главные клетки иммунной системы, которые имеют выраженные фагоцитарные способности. Они могут поглощать как относительно крупные элементы, так и большое количество мелких, и, как правило, не погибают после этого.

Макрофаги значительно больше по размерам, чем другие формы лейкоцитов, живут дольше, способны функционировать в кислой среде, что отличает их от эозинофилов и нейтрофилов, которые поглощают только небольшие элементы и после этого сразу гибнут.

Моноциты, поглощая микробы, очищают воспаленный участок, готовят место для восстановления (регенерации). Также эти клетки способны создавать своеобразную защиту возле крупных веществ, которые не удается уничтожить. Таким образом они защищают от вирусного поражения, бактерий, грибков и протозойных инфекций.

Моноциты являются важными типами клеток врожденной иммунной системы. Научные данные свидетельствуют о том, что моноциты не только играют решающую роль в нашей врожденной иммунной системе, защищая организм от микробных патогенов, но также могут способствовать развитию заболеваний, таких как фиброз печени, атеросклероз, рассеянный склероз и метастазирование опухоли [1].

Моноциты во время беременности

Здоровая беременность связана с активацией и созреванием моноцитов. Моноциты оказывают влияние на другие клетки формируя иммунный ответ во время беременности. Плохая плацентация приводит к выработке большего количества различных факторов из пораженной плаценты. Это может вызывать дальнейшую активацию и созревание моноцитов, что приводит к генерализированному воспалительному ответу, характерному для преэклампсии и, следовательно, к гипертонии и протеинурии (белок в моче). Предполагается, что вызванная беременностью активация моноцитов необходима для компенсации изменений адаптивных иммунных ответов во время беременности [2].

Моноциты у детей

Система защиты организма состоит из врожденной и адаптивной (приобретенной) иммунных систем. Врожденная иммунная система является первой линией защиты от патогенов и состоит из физических барьеров (кожа, эпителий, слюна и т. д.), а также иммунологических барьеров в виде различных иммунных клеток (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и т. д.) [3]. Уровень моноцитов у детей обычно выше, чем у взрослых.

Единицы измерения

Относительное содержание моноцитов (MON%, MO%) определяется в процентах (%).

Абсолютное содержание моноцитов в крови (MON#, MO#) может выражаться в единицах СИ (международная система единиц):

  • 109 клеток/л
  • Г/л – Гигаклеток на литр (Гига означает 1 миллиард, то есть, 109 клеток/л)
  • клеток/л

Также моноциты могут выражаться в условных единицах:

  • 103 клеток/мкл (1000/мкл),
  • 103/мм3 (1000/мм3)
  • К/мкл (тысяч клеток на микролитр)
  • К/мм3 (тысяч клеток на кубический миллиметр)
  • клеток/мкл
  • клеток/мм3

Коэффициент пересчета разных единиц:

109 клеток/л = Г/л = 103 клеток/мкл = 103/мм3 = К/мкл = К/мм3

Норма моноцитов

Нормальный уровень моноцитов в крови взрослого человека составляет от 2 до 8 % (относительный показатель). Абсолютное число составляет от 100 до 700 клеток/мм3 (0,1-0,7 х 109 клеток/л) [4].

Норма моноцитов во время беременности

Количество моноцитов в крови во время беременности может быть немного увеличено, особенно в третьем триместре:

  • Первый триместр: 0.1-1,1 х 109
  • Второй триместр: 0.1-1,1 х 109
  • Третий триместр: 0.1-1,4 х 109

Норма моноцитов у детей

Количество моноцитов у новорожденных значительно выше по сравнению со взрослыми. Уровень моноцитов постепенно увеличивается в течение первых 2 недель жизни.

Нормальным относительным показателем моноцитов у детей считается 3-8 %, абсолютные значения незначительно меняются в зависимости от возраста ребенка:

Моноциты
Возраст Референтный интервал
(109 клеток/л)
При рождении 0-1. 9
2-4 недели 0.1-1.7
2 месяца – 6 лет 0.2-1.2
6-12 лет 0.2-1.0
12-18 лет 0.2-0.8

Моноциты выше нормы

Состояние, при котором количество моноцитов в крови увеличивается называется моноцитоз. Чаще всего возникает до и после хронического воспаления или инфекции. Однако с моноцитозом могут быть связаны и другие состояния, такие как сердечные заболевания, депрессия, стресс, диабет и ожирение. Моноцитоз – не болезнь, а состояние клеток крови, поэтому сам по себе моноцитоз не вызывает симптомов. Однако симптомы могут наблюдаться из-за состояния/заболевания, вызвавшего изменение количества моноцитов.

Относительное увеличение моноцитов в лейкоцитарной формуле называется относительным моноцитозом (MON%, MO%). При относительном моноцитозе увеличение происходит на фоне снижения других лейкоцитарных групп (нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов, базофилов). При этом их суммарное количество может быть нормальным. Обычно такое можно наблюдать после недавних перенесенных болезней. Иногда увеличение может быть постоянным и являться индивидуальной особенностью человека.

При развитии абсолютного моноцитоза (MON# (MO#) – абсолютного увеличения моноцитов – норма моноцитной фракции увеличивается на фоне увеличения других показателей. По абсолютным значениям судят об иммунитете на фоне текущего заболевания. Если сдвиг от нормы в сторону увеличения не очень заметный, то обычно не стоит переживать. Незначительный моноцитоз может наблюдаться при стрессе или быть наследственным фактором.

Абсолютный моноцитоз обычно вызывается следующими состояниями [5]:

  • Бактериальные инфекции (туберкулез, подострый бактериальный эндокардит, бруцеллез).
  • Другие инфекции (сифилис, вирусные инфекции (например, инфекционный мононуклеоз), многие протозойные и риккетсиозные инфекции).
  • Злокачественные новообразования (хронический миеломоноцитарный лейкоз, моноцитарный лейкоз, болезнь Ходжкина, миелопролиферативные нарушения).
  • Фаза восстановления после нейтропении или острой инфекции.
  • Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, язвенный колит, воспалительные заболевания кишечника).
  • Другие причины (саркоидоз и болезни накопления).

Моноциты выше нормы у ребенка

У детей уровень лейкоцитов (в том числе и моноциты) изначально немного выше, так как они находятся в стадии активного формирования иммунной системы. Это нормальная ситуация, не требующая лечения. На показатель моноцитов в детском возрасте влияют также временные воспалительные состояния, которые могут наблюдаться в организме. При абсолютном моноцитозе необходимо выяснить истинную причину повышения моноцитов.

Моноциты ниже нормы

Относительное уменьшение доли моноцитов называется относительной моноцитопенией, а абсолютное уменьшение их числа – абсолютной моноцитопенией.

Моноцитопения сама по себе не вызывает симптомов. Возникающие симптомы связаны с сопутствующим заболеванием/состоянием.

Низкое количество моноцитов в крови может быть вызвано чем-угодно, что уменьшает общее количество лейкоцитов, например, инфекцией кровотока, химиотерапией или нарушением работы костного мозга. У пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и СПИДом также сообщалось о снижении количества моноцитов в крови.

С уменьшением общего количества моноцитов связан тяжелый аортальный стеноз [6].

Моноцитопения является характерной особенностью волосатоклеточного лейкоза и считается диагностическим признаком этого заболевания.

о чем это говорит, причины и симптомы отклонений в анализах крови

На протяжении всей жизни показатели крови могут существенно меняться по причине болезни или возраста, а если моноциты повышены у взрослого человека, возникает вопрос: о чем это говорит и стоит ли опасаться таких изменений. Как известно, моноциты представляют собой крупные белые клетки крови, функции которых заключаются в защите от инфекций после превращения их в макрофаги. При некоторых состояниях организма уровень моноцитов повышается, а любое отклонение от нормы требует установления причин.

Содержание статьи:

В чем заключается роль моноцитов в организме

Чтобы выяснить причины повышения количества этих клеток в организме человека, необходимо иметь полное представление о возложенных на них функциях. Повышенное содержание моноцитов в крови встречается нечасто, что облегчает выяснение причин развития подобных изменений. Моноциты способны избавлять человека от многих болезней, уничтожая чужеродные бактерии и микробы, выполняя тем самым очень важную защитную функцию.

Характерные особенности их в том, что они, как и подобные им лимфобласты, способны скрепляться с патологическими клетками, а нередко даже с веществами, имеющими неорганическую природу.

К особенностям этого вида клеток, отличающих их от других, относят их способность уничтожать большое количество чужеродных элементов особо крупного размера, а также очищение организма от погибших клеток, причем сами они не страдают и способны использоваться повторно. Защитный процесс происходит следующим образом:

  1. При проникновении чужеродных микроорганизмов в место их скопления устремляются гистиоциты, являющиеся теми же моноцитами, но способными существовать в тканях. При значительном патологическом процессе в срочном порядке готовится дополнительное количество макрофагов – гистиоцитов.
  2. Создается оболочка вокруг чужеродных представителей микрофлоры в виде вирусов, бактерий, грибов, окружая и затягивая их внутрь протоплазмы, где и происходит их полное растворение.
  3. Очистив участок ткани от пораженных лейкоцитов и от токсинов, макрофаги снабжают полученной информацией следующие за ними поколения идентичных клеток, что позволяет в будущем производить быстрое распознавание чужеродного материала и увеличивает степень защиты организма.

Одной из наиболее важных задач, входящих в функции моноцитов, является противодействие развитию злокачественных образований. Благодаря своим уникальным свойствам моноциты угнетают формирование онкологических опухолей, подавляя их активность. Несмотря на всю пользу, приносимую этими клетками для организма, лучше, чтобы их количество не превышало допустимую норму.

Негативные воздействия, получаемые от состояния, когда моноциты выше нормы, могут вызвать воспаление внутри кровеносных сосудов и повреждение их стенок, что увеличивает риск развития атеросклероза.

Норма содержания моноцитов

Нормы наличия моноцитов у детей и взрослых имеют некоторые различия, которые необходимо учитывать при расшифровке результата исследования. У взрослых эти значения равны, независимо от половой принадлежности норма моноцитов в крови у женщин и норма моноцитов в крови у мужчин – одинакова.

Для проведения диагностики абсолютного значения будет недоставать, поэтому проводят оценку их долевой части в лейкоцитарной формуле.

  • Количество моноцитов относительно общего числа лейкоцитов показывают в процентах и называют уровнем.
  • Определение абсолютного значения (моноциты абс) относительно литра крови определяют по общему анализу и оценке окрашенных мазков крови.

Для оценки состояния организма и результатов лабораторного исследования крови важны оба эти результата, в случае резкого изменения количества другого вида клеток, являющихся составляющей лейкоцитарной формулы, будут меняться и моноциты в анализе крови, но их абсолютный результат от этого не меняется. Любые отличия от нормальных показателей служат симптомом имеющихся нарушений в организме в виде развития воспалений или инфекций.

Состояние, когда моноциты понижены у взрослого человека беспричинно, встречается крайне редко.

Основные факторы, являющиеся причинами повышения уровня моноцитов

Причины, вызывающие состояние, при котором будут повышены моноциты в крови, называемое моноцитозом, могут быть:

  • результатом нормальной реакцией защиты, направленной против внедрения болезнетворных микроорганизмов;
  • стремительным продуцированием этих клеток, вызванным нарушениями функций костного мозга в случае болезней крови.

Повышение моноцитов в крови взрослого человека может быть вызвано большим количеством вирусных заболеваний или бактериальных инфекций:

  • туберкулез;
  • заражение сифилисом;
  • аутоиммунные заболевания в виде ревматоидного артрита или системной красной волчанки;
  • нарушения в работе ЖКТ, такие как язвенный колит, болезь Крона;
  • онкологические процессы;
  • период восстановления после перенесенных инфекций.

Повышение может быть спровоцировано воздействием стрессовой ситуации, когда организм пытается оградиться от неблагоприятного эмоционального воздействия. Высокие показатели могут быть сигналом, что человек нуждается в восстановлении. Увеличение этих клеток также может быть показателем более серьезных нарушений, происходящих в организме, таких как различные лейкозы, злокачественные поражения лимфосистемы, но чаще всего это симптомы различного вида инфекций.

Некоторые педиатры замечали, что временное повышение уровня моноцитов у младенцев происходит во время прорезывания молочных зубов.

Случается, что моноциты повышены при беременности, однако это состояние проходит само собой и чаще не служит симптомом патологии.

Симптомы, характерные для моноцитоза

Явных симптомов, указывающих на то, что моноциты в крови повышены, не обнаружено. Однако анализируя проявления патологических состояний, сопровождаемых увеличением количества белых клеток крови, можно сделать соответствующие выводы и пройти лабораторное исследование. Показаниями, появление которых служит поводом для обращения к специалистам, являются следующие изменения самочувствия:

  • потеря веса при прежнем режиме питания;
  • утрата аппетита;
  • упадок сил и повышение утомляемости;
  • нарушение психоэмоционального состояния с повышением тревожности и беспричинного беспокойства;
  • изменение вкусовых пристрастий с невосприятием мяса;
  • нарушения сна;
  • проявления диспепсии и прожилок крови;
  • боли в животе с затруднением их локализации;
  • появление кашля и хрипов;
  • развитие боли в мышцах и в суставах;
  • характерная сыпь на коже и слизистой;
  • чувство дискомфорта при половом акте.

Все симптомы, сопровождающие увеличение моноцитов, соответствуют различным патологическим состояниям, могут проявляться отдельно или в комплексе, что оказывает влияние на состояние человека, ухудшая тяжесть заболевания.

Лечение при повышенном уровне моноцитов у взрослых

Для восстановления уровня моноцитов до нормы требуется устранить причину подобных изменений, то есть диагностировать и избавиться от основного заболевания, повлекшего за собой развитие моноцитоза. Терапия определяет необходимые препараты, учитывая при этом возраст больного, общее состояние его организма и тяжесть имеющейся патологии.

  1. При выявленных нарушениях ЖКТ лечение проводится гастроэнтерологом с применением кортикостероидов, иммуномодуляторов и аминосацилатов. Основная цель проводимого лечения в этом случае – вызвать длительную ремиссию обнаруженного заболевания.
  2. Если причиной моноцитоза является развитие опухоли, то лечение будет направлено на прекращение ее активного роста и недопущение распространения на другие органы. Терапию в этих случаях выбирают с учетом индивидуальных показаний, в виде хирургической операции, химио- или лучевой терапии.
  3. Больные с венерическим заболеванием проходят курс лечения у соответствующих специалистов, а восстановлением психоэмоционального состояния займутся психологи или психотерапевты.

Именно устранение основного заболевания служит залогом сокращения количества моноцитов, что подтверждает проведение контрольного анализа – нормальные показатели являются свидетельством выздоровления.

Повышенные моноциты в крови позволяют выявить множество серьезных заболеваний, которые пока не проявляют собственной симптоматики. Чтобы определить именно начальную стадию болезни, необходимо систематически проходить исследование крови, которое способно с точностью дать объективную оценку состояния здоровья. Довольно часто именно повышение моноцитов является поводом для тщательного обследования и своевременно проведенной терапии.

Сдать клинический анализ крови с СОЭ, лейкоформулой

Метод определения
См. в описании

Исследуемый материал
Смотрите в описании

Синонимы: Общий анализ крови, ОАК. Full blood count, FBC, Complete blood count (CBC) with differential white blood cell count. 

Краткое описание исследования Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоформула, СОЭ

Кровь — это жидкая ткань, выполняющая различные функции, в том числе, транспорта кислорода и питательных веществ к органам и тканям и выведения из них шлаковых продуктов. Состоит из плазмы и форменных элементов: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Общий анализ крови включает в себя определение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, величины гематокрита и эритроцитарных индексов (MCV, RDW, MCH, MCHC). Общий анализ – см. тест № 5, Лейкоцитарная формула – см. тест № 119, СОЭ – см. тест № 139. 

Лейкоцитарная формула – это процентное соотношение различных видов лейкоцитов (нейтрофилы, лимфоциты, эозинофилы, моноциты, базофилы).

Лейкоцитарная формула включает в себя определение (в %) нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, моноцитов. Общий анализ — см. тест № 5, Лейкоцитарная формула — см. тест № 119, СОЭ — см. тест № 139. 

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — неспецифический показатель воспаления. СОЭ — показатель скорости разделения крови в пробирке с добавленным антикоагулянтом на 2 слоя: верхний (прозрачная плазма) и нижний (осевшие эритроциты). Скорость оседания эритроцитов оценивается по высоте образовавшегося слоя плазмы (в мм) за 1 час. Удельная масса эритроцитов выше, чем удельная масса плазмы, поэтому в пробирке при наличии антикоагулянта (цитрата натрия) под действием силы тяжести эритроциты оседают на дно.

Процесс оседания (седиментации) эритроцитов можно разделить на 3 фазы, которые происходят с разной скоростью. Сначала эритроциты медленно оседают отдельными клетками. Затем они образуют агрегаты — «монетные столбики», и оседание происходит быстрее. В третьей фазе образуется очень много агрегатов эритроцитов, их оседание сначала замедляется, а потом постепенно прекращается.

Обращаем внимание, что при выполнении клинического анализа крови (№ 1515) и при подсчете лейкоцитарной формулы (№ 119), если в пробах выявлены значимые отклонения, и результат требует проведения ручной микроскопии, ИНВИТРО дополнительно бесплатно проводит ручной подсчет лейкоцитарной формулы с подсчетом молодых форм нейтрофилов (в том числе точным подсчетом палочкоядерных нейтрофилов) и количественной оценкой всех патологических форм лейкоцитов (при их наличии). 

С какой целью проводят исследование «Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоформула, СОЭ» 

Клинический анализ крови – одно из самых распространенных лабораторных исследований, используемых для оценки общего состояния здоровья. Этот анализ играет важную роль как в первичной диагностике ряда заболеваний, так и в контроле их течения. Данный тест применяют для общей оценки состояния здоровья, диагностики анемии, инфекций и множества других заболеваний. 

Исследование включает определение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, величины гематокрита и эритроцитарных индексов (MCV, MCH, MCHC), СОЭ.  

Что может повлиять на результаты теста «Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоформула, СОЭ» и дополнительные исследования 

Показатель СОЭ меняется в зависимости от множества физиологических и патологических факторов. Значения СОЭ у женщин несколько выше, чем у мужчин. Изменения белкового состава крови при беременности ведут к повышению СОЭ в этот период. 

Снижение содержания эритроцитов (анемия) в крови приводит к ускорению СОЭ и, напротив, повышение содержания эритроцитов в крови замедляет скорость седиментации. В течение дня возможно колебание значений, максимальный уровень отмечается в дневное время. Основным фактором, влияющим на образование «монетных столбиков» при оседании эритроцитов, является белковый состав плазмы крови. Острофазные белки, адсорбируясь на поверхности эритроцитов, снижают их заряд и отталкивание друг от друга, способствуют образованию «монетных столбиков» и ускоренному оседанию эритроцитов. 

Повышение белков острой фазы, например, С-реактивного белка, гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина, при остром воспалении приводит к повышению СОЭ. При острых воспалительных и инфекционных процессах изменение скорости оседания эритроцитов отмечается через 24 часа после повышения температуры и увеличения числа лейкоцитов. При хроническом воспалении повышение СОЭ обусловлено увеличением концентрации фибриногена и иммуноглобулинов. 

Определение СОЭ в динамике, в комплексе с другими тестами, используют в контроле эффективности лечения воспалительных и инфекционных заболеваний. Общий анализ – см. тест № 5, Лейкоцитарная формула – см. тест № 119, СОЭ – см. тест № 139.

Что можно узнать из обычного анализа крови

Общий объем крови составляет в среднем у взрослого человека 4-6 литров. На плазму из них приходится около 55 %, на долю эритроцитов 44%. В одном кубическом миллиметре крови содержится около 3,7-5 000 000 эритроцитов (в пересчете на литр 3,7-5х1012), количество эритроцитов — один из первых показателей крови.

Второй определяемый показатель — гемоглобин (Hb), он находится в эритроците и осуществляет перенос кислорода в ткани и углекислого газа в обратном направлении. Средние нормы Hb – 115-160 г/л. Снижение количества эритроцитов и гемоглобина – это, как раз, то состояние, которое именуется анемией. Значительное снижение количества эритроцитов в 4-5 раз может возникать при лейкозе и метастазах злокачественных опухолей. Повышение числа эритроцитов (эритроцитоз) может быть связано с заболеванием системы крови, а может быть следствием кислородного голодания тканей, например, при врожденных пороках сердца, при легочных заболеваниях, при курении.

Гематокрит (Ht) определяет соотношение объема плазмы и форменных элементов крови, составляет в среднем 36-54%.

Цветовой показатель (ЦП) показывает относительное содержание гемоглобина в эритроците. Нормальные его значения 0,86- 1,05.

Ретикулоциты (Rt) – это новообразованные эритроциты. Их норма 0,5-0,15% общего числа эритроцитов. Повышение их количества может наблюдаться при кровопотере, при лечении анемии (как критерий правильного лечения). Снижение числа ретикулоцитов может наблюдаться при анемиях, при приеме цитостатических препаратов, лучевой болезни.

СОЭ (скорость оседания эритроцитов)
Норма 1-15 мм/час. Повышение СОЭ может указывать на различные острые и хронические воспалительные процессы, а может также встречаться при инфаркте миокарда, опухолях, после кровопотерь, оперативных вмешательств, при пониженном количестве эритроцитов в крови. Особенно активно она возрастает при заболеваниях крови, злокачественных новообразованиях, хроническом гепатите, циррозе печени, туберкулезе и других заболеваниях. Понижение может быть при вирусных гепатитах, желтухах, приеме салицилатов, хлорида кальция.

Тромбоциты (Tr)
Основная функция этих элементов крови – участие в свертывании крови. Нормальное их количество 200-400х109/л. Повышение количества Tr может быть при различных заболеваниях, связанных с нарушением образования тромбоцитов, при хронических заболеваниях, таких как: ревматоидный артрит, туберкулез, саркоидоз, колит, энтерит. А также при острых заболеваниях: кровотечении, анемии, при ожоге, кровопотере, травме мышц и др. В норме повышение количества Tr может встречаться у спортсменов и людей, занятых тяжелым физическим трудом. Снижение числа Tr наблюдается при заболеваниях крови, алкоголизме, как возможная реакция на лекарства.

Лейкоциты
Их нормальное количество – 4-9 х 109/л. Повышение числа лейкоцитов может быть физиологическим, т.е. характерным для здорового человека, например, после приема пищи (до 10-12х109), после физической работы, приема горячих и холодных ванн, в период беременности, родов, в предменструальный период. Патологическое повышение числа L может быть при различных воспалительных процессах, при инфарктах различных органов (миокарда, легких, селезенки, почек), при обширных ожогах, злокачественных заболеваниях, при заболеваниях системы крови, обширных кровопотерях и других процессах. Понижение числа L может быть при заболеваниях селезенки, воздействии облучения, приеме некоторых лекарственных препаратов, при заболеваниях щитовидной железы, при ряде инфекционных заболеваний в т. ч. при краснухе, кори, гриппе, вирусном гепатите и др.

Лейкоциты в процентном соотношении подразделяются на: базофилы (0,5-1%), эозинофилы (0,5-5%), нейтрофилы (палочкоядерные 1-6%, сегментоядерные -47-72%), лимфоциты (19-37%), моноциты (3-11%).

Основная функция нейтрофильных гранулоцитов — обнаружить, захватить и переварить чужеродный материал. Повышение их числа может быть при острых воспалительных заболеваниях, интоксикации, инфаркте миокарда и др. Снижение их количества отмечается при анемиях, вирусных инфекциях.

Эозинофилы
Повышение числа эозинофилов может быть при аллергических реакциях, бронхиальной астме, гельминтозах, опухолях, скарлатине, приеме некоторых лекарств и др.

Базофилы
Основная их функция – участие в иммунологических реакциях. Повышение их количества встречается редко.

Моноциты
Циркулируют в крови, а затем переходят в ткани, превращаясь в макрофаги. Повышенное количество моноцитов характерно для туберкулеза, сифилиса, бруцеллеза, протозойных и вирусных заболеваний (краснуха, скарлатина, паротит, мононуклеоз).

Лимфоциты
Повышение количества лимфоцитов наблюдается при коклюше, инфекционном мононуклеозе, ветрянке, краснухе при заболеваниях системы крови, бронхиальной астме, тиреотоксикозе, туберкулезе, при приеме наркотиков, диабете и др.

Моноцит — обзор | Темы ScienceDirect

Моноциты

Моноциты образуются в костном мозге и перемещаются с током крови в периферические ткани. Они чувствуют окружающую среду и пополняют пул тканевых макрофагов и DC. Определенные популяции моноцитов можно идентифицировать на основе экспрессии CD14 и CD16, включая классические моноциты CD14 ++ , промежуточные моноциты CD14 + , промежуточные моноциты CD16 + и неклассические моноциты CD16 ++ . 25

Классические моноциты, также называемые воспалительными моноцитами, могут проникать в ткани, продуцировать воспалительные цитокины и дифференцироваться в воспалительные макрофаги. 26 Классические моноциты экспрессируют несколько PRR и участвуют в удалении микроорганизмов и умирающих клеток посредством фагоцитоза. Поразительно, но моноциты крови пациентов с саркоидозом имеют повышенную экспрессию рецепторов Fc (FcR) и рецепторов комплемента (CR), оба из которых усиливают их фагоцитарную активность. 27 Клетки CD14 + могут наблюдаться в гранулемах саркоидоза, которые могут быть моноцитами, моноцитами, дифференцированными в макрофаги, или DC. 21 CD14 + клетки в центре гранулемы, скорее всего, являются макрофагами; однако подробная характеристика клеток CD14 + на краю гранулемы не проводилась. 21 Примерно у 50% пациентов с саркоидозом периферические моноциты CD14 + , включая классические и промежуточные моноциты, имеют пониженную экспрессию ингибирующего рецептора CD200 R, что связано с повышенной способностью продуцировать TNFα и IL-6. 28

Промежуточные моноциты также обладают провоспалительными функциями, продуцируя высокие количества IL-1β, IL-6, IL-12 и TNFα при стимуляции. 29 Их сигнатура экспрессии генов указывает на их способность представлять антигены и индуцировать активацию Т-клеток. 30 Промежуточные моноциты специфически способствуют провоспалительным реакциям Th27 клеток, 31 , которые также вносят вклад в альвеолярные гранулемы и фиброзные процессы при саркоидозе, 32 , как обсуждается в следующих параграфах.При саркоидозе, особенно у пациентов мужского пола, обнаруживается значительно более высокая пропорция циркулирующих промежуточных моноцитов, чем у здоровых людей 28,33,34 (Рис. 3.2). Интересно, что пациенты с саркоидозом, которые ответили на терапию инфликсимабом (анти-TNFα), имели больше промежуточных моноцитов на исходном уровне, чем не ответившие, 35 , что может предполагать, что промежуточные моноциты являются важным источником сывороточного TNFα.

Неклассические или противовоспалительные моноциты патрулируют сосудистую сеть на предмет DAMPs и дифференцируются в тканевые макрофаги в устойчивом состоянии или в противовоспалительные макрофаги во время воспаления для восстановления поврежденных тканей. У пациентов с саркоидозом также были обнаружены высокие пропорции экспрессирующих CD16 моноцитов, чем в контрольной группе; 36,37 , однако, в этих исследованиях не проводилось различие между промежуточными и неклассическими моноцитами. Очень важно контролировать моноциты у нелеченных пациентов с саркоидозом, так как промежуточные и неклассические моноциты подвергаются апоптозу во время лечения кортикостероидами. 38

Понятие о моноцитах — их функция и средства измерения.

Нас окружают микробы, которые могут оказывать на нас негативное воздействие.Они могут вызывать у нас болезни и заражать нас опасными инфекциями. В тяжелых случаях они могут стоить нам жизни. Когда эти микробы попадают в наш организм, наша иммунная система рассматривает их как злоумышленников, с которыми необходимо бороться. В нашей иммунной системе есть ключевой компонент — белые кровяные тельца, которых существует несколько различных видов.

Что такое моноциты?

Моноциты — это тип лейкоцитов, которые борются с бактериями, вирусами и грибками. Моноциты — это самый крупный тип белых кровяных телец в иммунной системе.Во-первых, они образуются в костном мозге, который попадает в нашу кровь и ткани. Когда определенные микробы попадают в организм, они быстро устремляются к месту атаки. Моноциты также являются самыми крупными лейкоцитами.

Моноциты также могут делиться на дендритные клетки в тканях. Дендритные клетки — это клетки, которые обрабатывают антигенный материал и представляют его иммунной системе (системе защиты) организма. Вот почему они считаются типом антигенпрезентирующих клеток.

Моноциты реагируют на сигналы воспаления в организме и могут быстро (примерно от 8 до 12 часов) прибывать в области инфекции или повреждения тканей и делиться на макрофаги и дендритные клетки, что обеспечивает дополнительный ответ иммунной системы.

Самая нижняя фаза или поверхность моноцита не такая гладкая, потому что она содержит некоторые специфические белки на ней, которые позволяют ей связываться с различными видами вирусов или бактериальных клеток.

Основным мотивом фагоцитоза является, во-первых, защита организма от нападения вредоносных патогенов, а во-вторых, удаление всех поврежденных или мертвых клеток из крови. Моноциты — очень гибкие клетки, поскольку они могут изменяться в зависимости от сигналов, которые они получают из окружающей среды.

Принимая во внимание, что в крови присутствуют некоторые белки, которые прикрепляются к вирусам или бактериям, что значительно облегчает клеткам иммунной системы распознавание патогенов.

Функции моноцитов

  • Одна из основных функций — двигаться к конкретной патогенной клетке и в конечном итоге прикрепляться к ней, когда она достаточно близко.
  • Прикрепление к возбудителю стимулирует выработку псевдоподиума.
  • Для защиты тела при нападении.
  • Для участия в фагоцитозе путем покрытия чужеродного материала комплементом или антителами.
  • Чтобы обнажить фрагменты инородного вещества с помощью специальной молекулы, известной как MHC.
  • Для разделения на дендритные клетки в тканях.
  • Способность превращаться в другую клетку до встречи с микробами.
  • Для уничтожения вредных бактерий, вирусов и грибков.
  • Для определения видов микробов, попавших в организм.

Типы моноцитов

Дендритные клетки

Это антигенпрезентирующие клетки, которые способны выделять клетки, являющиеся антигенами (инородными телами), которые необходимо уничтожить лимфоцитами.

Макрофаги

Это фагоцитарные клетки, которые больше и живут дольше нейтрофилов. Макрофаги также могут действовать как антигенпрезентирующие клетки.

Лечение высокого количества моноцитов

Для лечения высоких моноцитов важно диагностировать первопричину. Всегда считается правильным и целесообразным, когда вы консультируетесь со своим врачом, который является правильным специалистом, чтобы определить ненормальное состояние и помочь устранить аномалию.

Изменения образа жизни, такие как контроль веса, регулярные упражнения и адекватный сон, помогают контролировать количество моноцитов. Любой вид правильного приема пищи и диетических добавок может помочь улучшить процесс лечения и может регулировать высокий уровень моноцитов.

Пищевые продукты, такие как:

  • Чеснок
  • Лук
  • Шпинат
  • Виноград
  • Черный тмин
  • Куркума
  • Бобы
  • Брокколи
  • Вишня

Последняя находка, но очень редкий вид расстройства — полное или полное отсутствие моноцитов.Люди, страдающие инфекциями, синдромами и особенно кожными инфекциями, которые обычно вызываются микроорганизмами, которые обычно не вызывают никаких инфекций в организме. Диагностика — это тип анализа крови, который показывает отсутствие моноцитов посредством генетического тестирования.

границ | Подгруппы и фенотипы моноцитов человека при основных хронических воспалительных заболеваниях

Введение

Человеческие моноциты были первоначально определены по их отличительной морфологии в начале прошлого века Полем Эрлихом и Ильей Мечниковым [обзор в (1)].Изобретение проточной цитометрии в 1970-х годах позволило разработать панель моноцит-специфичных антител на основе уровней поверхностного белка рецептора распознавания образов CD14 и рецептора Fc гамма III CD16 (2).

Были идентифицированы две популяции; классический (CD14 ++ CD16 + ) и неклассический (CD14 dim CD16 + ) (2). Впоследствии промежуточное соединение для популяции моноцитов CD14 и CD16 (CD14 + CD16 + HLA-DR + CD86 + CD11c + ) с отличным транскриптомным профилем ( LYZ, S100A8, CD14, S100A10, HLA10 -DRA, CD74, IFI30, HLA-DPB1, CPV ) (3–5).В то же время было высказано предположение, что эту популяцию можно отделить от неклассических моноцитов с помощью экспрессии 6-сульфо LacNAc (SLAN) (6). Эти «промежуточные» моноциты демонстрируют сравнимую продукцию ROS и потенциал фагоцитоза, более низкую адгезию к поверхностям, но демонстрируют более высокую экспрессию молекул класса II и продукцию IL-12, чем классические моноциты (3, 4). У мышей с помощью проточной цитометрии и прижизненной микроскопии в кровотоке были идентифицированы две субпопуляции моноцитов; короткоживущий Gr-1 + CCR2 + CX 3 CR1 lo , который мигрирует в ткани во время воспаления, и Gr-1 CCR2 CX 3 CR1 hi one, который выполняет CX 3 CR1-зависимое патрулирование сосудистой сети во время гомеостаза (7–9).

Исследование траекторий развития трех описанных субпопуляций моноцитов с меткой дейтерием у людей показало, что промежуточные и неклассические моноциты последовательно возникают из пула классических моноцитов (10). Фактически, математическое моделирование дифференцировки моноцитов продемонстрировало линейную траекторию от классических моноцитов к неклассическим моноцитам, хотя весьма вероятно, что не все из них следуют по одному и тому же пути или что переход от промежуточного к неклассическому этапу моноцитов происходит вне кровотока ( 11).Элегантное исследование предоставило еще один ряд доказательств в поддержку этой концепции. В частности, заражение эндотоксином привело к быстрой потере всех субпопуляций моноцитов. Однако их повторное появление из костного мозга или маргинальных пулов следовало другим кинетическим паттернам; Сначала восстанавливали классическое количество моноцитов, а затем — промежуточные и неклассические моноциты. Следует отметить, что первые две подгруппы следовали пику уровней CCL2, CCL3 и CCL4 в крови, в отличие от последних, которые были чувствительны к CX 3 CL1 (12). У мышей развитие моноцитов явно происходит в костном мозге, где пулы предшественников гранулоциты-моноциты (GMP) и моноциты-DC (MDC) продуцируют функциональные моноциты (13). Кроме того, во время инфекций репрограммирование предшественников моноцитов происходит уже в костном мозге (14).

С развитием многомерных одноклеточных методов оценка на уровне одноклеточного транскриптома неожиданно показала 4 субпопуляции моноцитов у здоровых добровольцев; классический, неклассический и 2 поднабора моноцитов, один из которых экспрессирует гены, участвующие в клеточном цикле, дифференцировке и транспортировке, а другой связан с сигнатурой, подобной NK-клеткам (15).Создав новые данные транскриптомики отдельных клеток, мы теперь имеем доказательства того, что последнее подмножество моноцитов произошло из-за неправильной классификации определенного подмножества NK-клеток, что указывает на то, что текущая модель с 3 основными подмножествами все еще действительна (16).

Было обнаружено, что классические моноциты примированы к фагоцитозу, врожденным чувствительным / иммунным ответам и миграции, промежуточные моноциты были единственной субпопуляцией, экспрессирующей CCR5 , и хорошо подходили для презентации антигена, секреции цитокинов, регуляции апоптоза и дифференциации, а неклассические моноциты участвуют в опосредованном комплементом и Fc-гамма фагоцитозе и адгезии (17, 18). Однако был также сделан вывод, что текущие субпопуляции моноцитов не являются гомогенными популяциями, а вместо этого могут быть сгруппированы в более мелкие, транскрипционно различные субпопуляции (17).

Используя метод массовой цитометрии, Томас и его коллеги показали, что традиционное гейтирование по CD14 и CD16 часто приводит к загрязнению промежуточных и неклассических моноцитов; вместо этого добавление маркеров, таких как CD36, CCR2, HLA-DR и CD11c, позволило более точно разделить моноциты человека (19).Другой протокол массовой цитометрии увеличил разрешение фенотипа неклассических моноцитов и выделил CD14 dim CD16 + SLAN от CD14 dim CD16 + SLAN + неклассических моноцитов. Все неклассические моноциты в этом исследовании показали меньше CD36, CD64, CCR2, CD11b и CD33, но больше экспрессии CD45, CD11c и HLA-DR, чем классические и промежуточные моноциты, что становится согласованным с точки зрения выбора полезных поверхностных маркеров для надежных моноцитов. изоляция подмножества (20).Наконец, в другом исследовании было подсчитано 8 кластеров моноцитов у здоровых людей с использованием широкого диапазона маркеров происхождения, адгезии, презентации антигена, миграции, активации, гибели клеток и выживания. Классические субпопуляции моноцитов различались по уровням IgE, CD61 / CD9 и CD93 / CD11a, в то время как неклассические субпопуляции моноцитов были дополнительно разделены по экспрессии CD9 и SLAN, что связывало их с повышенным эффероцитозом и миграцией в CCL16 по сравнению с SLAN . — неклассических моноцитов (21).Будет интересно узнать на более крупных когортах здоровых и больных людей, имеют ли такие клеточные подмножества функциональную значимость in vivo .

Было показано, что субпопуляции

моноцитов проявляют различные функциональные свойства, которые частично зависят от статуса дифференциального метилирования иммунных генов (22). Напр., Классические моноциты мигрируют в градиенты CCL2 и CCL3 и более эффективны, чем промежуточные моноциты в производстве ROS и сдерживающих грибов (23-25). Фактически, человеческие моноциты CD14 + экспрессируют более высокие уровни хемокиновых рецепторов, таких как CCR1, CCR2, CCR5, CXCR1 и CXCR2, что подчеркивает их способность мигрировать к сигналам, исходящим из поврежденных или воспаленных тканей (18, 24), но они также характеризуются своей способностью секретировать провоспалительные молекулы, такие как IL-6, IL-8, CCL2, CCL3 и CCL5 (18, 26). Основываясь на данных, полученных в исследованиях на мышах [обзор в (1, 27)], а также на недавних наблюдениях на людях (28), в настоящее время широко признано, что классические моноциты обладают способностью дифференцироваться в макрофаги, происходящие из моноцитов (moMϕs) и DC ( moDC) (29) и играют важную роль в формировании воспаления и его разрешении в тканях.

Промежуточные моноциты экспрессируют самые высокие уровни молекул, связанных с презентацией антигена (18, 30), а также, как было показано, секретируют TNF-α, IL-1β, IL-6 и CCL3 при стимуляции TLR (18, 26, 31), тогда как Szaflarska с коллегами описали противоопухолевый фенотип этих клеток (32). Что касается хемокиновых рецепторов, они экспрессируют больше CCR5, чем классические моноциты, и это, вероятно, объясняет их высокую чувствительность к инфекции ВИЧ-1 (5, 24, 33). CD14 + Количество моноцитов CD16 + увеличивается в крови пациентов с системными инфекциями, что означает, что они должны играть важную роль в быстрой защите от патогенов (34, 35).Однако их точная роль в иммунитете остается неуловимой, поскольку в другом отчете было обнаружено, что они являются основными продуцентами IL-10 при стимуляции TLR (36). Могут ли эти клетки продуцировать про- и противовоспалительные медиаторы одновременно или существуют разные кинетики экспрессии этих факторов, требует дальнейшего изучения.

С другой стороны, сравнение моноцитов CD16 + и CD16 показало, что, несмотря на заметное сходство, которое предполагает общее происхождение, клетки CD16 + обладают более зрелым фенотипом — по оценке транскриптомного профилирования — и связаны с терминами онтологии генов, такими как межклеточная адгезия, перенос клеток, пролиферация и дифференцировка (37). Кроме того, они экспрессируют более высокие уровни CX 3 CR1, что объясняет тот факт, что они мигрируют и прикрепляются к фракталкин-секретирующему эндотелию больше, чем моноциты CD16 (5, 25).

Неклассические моноциты человека проявляют отличный транскриптомный и метаболический профиль (метаболизм дыхательной цепи) по сравнению с классическими моноцитами, которые используют метаболизм углеводов в качестве источника энергии (38). Подобно моноцитам CD14 + CD16 + , они обладают способностью к процессингу антигена, но отличаются от классических моноцитов своей связью с процессами заживления ран (38).Кроме того, они обладают антагонистическими функциями по отношению к классическим моноцитам и способствуют адгезии нейтрофилов на эндотелиальном интерфейсе через секрецию TNF-α (39) и не достигают классических уровней продукции провоспалительных цитокинов моноцитами (40). Наконец, была предложена роль подмножества неклассических моноцитов SLAN + в гиперпродукции TNF у ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусом, предполагая, что они могут рассматриваться в качестве основного участника иммунной гиперактивации заболевания (41).Хотя SLAN, кажется, очерчивает подмножество неклассических моноцитов, нет никаких доказательств транскрипционных различий между SLAN + и SLAN клетками (16), что требует дальнейшей работы, чтобы понять причины несоответствия между гомогенностью в транскрипционной , но неоднородность на уровне белка.

В последние годы было введено понятие тренированного иммунитета (42). Моноциты, подвергшиеся воздействию ß-глюкана или БЦЖ, реагируют на соответствующий вторичный стимул более быстрым началом и более выраженной воспалительной реакцией (43–45).Удивительно, но не совсем ясно, могут ли все субпопуляции моноцитов вызывать такой ответ или только субпопуляция моноцитов способна программироваться таким образом. Более того, неясно, есть ли изменения в обучающей реакции, когда моноциты переходят от классических через промежуточные к неклассическим моноцитам.

Взятые вместе, субпопуляции человеческих моноцитов демонстрируют поразительную гетерогенность в экспрессии и функции поверхностных маркеров; классические моноциты демонстрируют более провоспалительный фенотип благодаря своей способности секретировать растворимые медиаторы и дифференцироваться в полученные из моноцитов ДК для соединения врожденных и адаптивных иммунных ответов, промежуточные моноциты специализируются на презентации антигена и играют важную роль в ВИЧ-инфекциях, в то время как не -классические моноциты ответственны за противовирусные реакции этой линии (рис. 1).В этом обзоре мы обобщаем самые последние данные о поведении моноцитов при хронических заболеваниях человека и уделяем особое внимание фенотипическим изменениям, которые происходят и коррелируют с тяжестью или прогрессированием заболевания. Мы решили сосредоточиться на хронических воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, синдромы, вызванные диетой, респираторные заболевания и нейродегенеративные состояния, в качестве тематических исследований гетерогенности и пластичности, которые эти клетки проявляют у людей (рис. 2).

Рисунок 1 .Подгруппы моноцитов человека в состоянии здоровья. Человеческие моноциты созревают в костном мозге и впоследствии попадают в кровоток в виде классических моноцитов CD14 + . Постепенно классические моноциты (CD14 + CD16 ) дают начало неклассическим моноцитам (CD14 dim CD16 + ) через промежуточную стадию — моноциты CD14 + CD16 + . Классические моноциты у человека можно отличить от двух других подгрупп по дополнительным маркерам, таким как CD36, CCR2 и CD64, и принимать участие в антимикробных ответах хозяина, таких как адгезия к эндотелию, миграция и фагоцитоз.Промежуточные моноциты характеризуются высокой экспрессией молекул CCR5 и HLA-DR и участвуют в процессинге и презентации антигена, а также в трансэндотелиальной миграции. Неклассические моноциты делятся на популяции SLAN + и SLAN , экспрессируют высокие уровни CX 3 CR1 и специализируются на комплементе и FcR-опосредованном фагоцитозе, трансэндотелиальной миграции и противовирусных ответах. CM, классические моноциты; IM, промежуточные моноциты; NCM, неклассические моноциты.

Рисунок 2 . Функции моноцитов при болезни. Моноциты участвуют в заболеваниях человека как своими прямыми функциональными эффектами, так и опосредованно через их дифференцировку в макрофаги. Диета влияет на количество неклассических моноцитов, миграцию моноцитов и выработку цитокинов, эффекты, которым противодействует голодание. Кроме того, эпигенетический ландшафт изменяется метаболитами в процессе, называемом врожденной иммунной памятью. При атеросклерозе моноциты дифференцируются в пенистые клетки, которые секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, накапливают липиды и, возможно, участвуют в кальцификации.Дифференцировка моноцитов до DC также способствует презентации антигена. В легких изменения количества моноцитов — наиболее частое явление при болезни. Моноциты демонстрируют высокую гетерогенность, и их функции могут быть нарушены, как при ХОБЛ, тогда как расположение моноцитов, по-видимому, имеет решающее значение при раке легких, поскольку моноциты, близкие к опухолям, имеют иммунодефицит. Наконец, моноциты проникают в мозг при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. CD36 и TREM2 активируются и усиливают фагоцитоз бляшек Aβ в макрофагах, происходящих из моноцитов.NCM, неклассический моноцит; IM, интерстициальный макрофаг.

Основные изменения образа жизни и их влияние на моноциты человека

Неинфекционные заболевания (НИЗ) являются одной из основных причин смерти в западных странах. Тесная корреляция между пищевыми привычками и заболеваемостью и смертностью от хронических НИЗ уже подробно охарактеризована (46, 47). За последние 20 лет переход к более малоподвижному образу жизни и высококалорийной диете западного типа привел к постоянно растущему проценту людей с ожирением и избыточным весом (48).По данным Всемирной организации здравоохранения, более половины населения Европы имеет избыточный вес, из которых 30% страдают ожирением (49), причем этот процент также резко увеличивается в Южной Америке и Азии (50). Кроме того, ожирение явно связано с повышенным риском нескольких сопутствующих заболеваний, таких как диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), атеросклероз, почечная и печеночная недостаточность, стерильное воспаление (51, 52) и некоторые типы заболеваний. рак (53).

Было показано, что пищевые привычки резко влияют на количество и состав трех популяций циркулирующих моноцитов.Было показано, что ожирение вызывает моноцитоз промежуточных и неклассических подгрупп (54, 55), в то время как транскриптомный анализ моноцитов у доноров с ожирением продемонстрировал повышенную экспрессию TLR4 и TLR8 и секрецию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF в ответ на стимуляцию LPS или ssRNA (54).

Более того, все циркулирующие моноциты у доноров с ожирением экспрессируют больше CX 3 CR1, что подразумевает повышенный хемотаксический потенциал по отношению к адипоцитам, секретирующим CX 3 CL1 (54).В соответствии с этим наблюдением ожирение характеризовалось повышенным количеством макрофагов жировой ткани, происходящих из моноцитов, как у мышей, так и у человека (53, 56). Ограничение калорийности имеет положительный эффект при многих хронических метаболических расстройствах, таких как СД2, неалкогольная болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания (57–59), и кратковременного голодания достаточно для уменьшения количества всех популяций моноцитов у здоровых людей (60).

Тем не менее, детальная характеристика механистических изменений, происходящих из-за различных диетических привычек, все еще отсутствует.Современные многомерные технологии (например, многоцветная проточная цитометрия, массовая цитометрия, последовательность одноклеточной РНК) будут способствовать пониманию первичных и вторичных эффектов диеты на компартмент моноцитов, возможно, анализируя влияние отдельных макронутриентов.

На дифференцировку человеческих моноцитов в кишечнике влияют компоненты питания

Метаболиты играют важную роль в дифференцировке моноцитов и влияют на их функциональные возможности, как показано на примере β-гидроксибутирата короткоцепочечных жирных кислот, который при высвобождении из печени при длительном голодании подавляет индуцированный инфламмасомой NLRP3 IL. -1β и IL-18 моноцитами человека (61).Точно так же Гудо и его коллеги обнаружили, что активация in vitro человеческих моноцитов 6-формилин-доло (3,2-b) карбазолом (FICZ), эндогенным лигандом для сенсора окружающей среды арилуглеводородного рецептора (62), смещает дифференцировку моноцитов. в moDC через механизм, зависимый от BLIMP-1 (63). Наконец, бактериальный бутират накладывает отпечаток на программу защиты хозяина посредством эпигенетического ремоделирования во время дифференцировки моноцитов в макрофаги в собственной пластинке (64). Более подробно, при отсутствии воспаления, повреждающего ткани, бутират побуждает макрофаги активировать антибактериальные белки, такие как кальпротектин.

Механизмы, с помощью которых метаболиты изменяют функции моноцитов, имеют много общих аспектов с концепцией памяти врожденных иммунных клеток, где первоначальное праймирование стимулом приводит к устойчивому эпигенетическому репрограммированию, которое завершается фенотипическим изменением при последующем заражении (42, 65). Новые данные о триггерах, связанных с диетой, показывают, что они могут вызывать перепрограммирование клеток у людей. Например, воздействие in vitro на человеческих моноцитов окисленным липопротеином низкой плотности (oxLDL) перепрограммирует клетки для усиления экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов (66).Кроме того, было выявлено, что однонуклеотидные полиморфизмы в областях гена адаптера инфламмасомы ASC и антагониста рецептора IL-1 влияют на тренировочную реакцию человеческих моноцитов на oxLDL, что предполагает участие инфламмасомы в этом процессе (67). Взятые вместе, связанные с диетой триггеры могут вызывать разные уровни тренировок у людей, тем самым добавляя еще один уровень гетерогенности к иммунным ответам человеческих моноцитов.

Моноциты и клетки, полученные из моноцитов при атеросклерозе

Атеросклероз вызывается — по крайней мере частично — повышенными уровнями oxLDL и LDL, которые накапливаются в интиме стенок артерий (68, 69).Порочный круг инфильтрированных иммунных клеток, которые накапливают липиды в интиме и привлекают больше лейкоцитов, приводит к образованию атеросклеротических бляшек, в основном расположенных в точках ветвления сосудов. Последствия разрыва бляшек и последующего закупоривания артерий включают инфаркт миокарда и инсульт, которые являются основными причинами смерти во всем мире (70).

Моноциты играют ключевую роль в раннем образовании и созревании бляшек. Их привлекают к артериям хемокины, такие как CCL2, секретируемые активированными эндотелиальными клетками (71–77), и захватывают липиды в субэндотелиальном пространстве, чтобы дифференцироваться в пенистые клетки (76, 78).Кроме того, они могут фагоцитировать осажденные кристаллы холестерина (79) и окисленные виды липидов (66, 80, 81), которые активируют инфламмасомы, что приводит к очень воспалительной форме гибели клеток, называемой пироптозом, и индукции врожденных иммунных ответов (79).

Исследование функциональных различий человеческих моноцитов при атеросклерозе дало механистическое понимание их роли в заболевании. Выделение моноцитов от людей с симптоматическим коронарным атеросклерозом и повышенным уровнем липопротеина фактора риска ССЗ (а) показало длительный провоспалительный фенотип (80, 82, 83).Эти функциональные различия сопровождаются изменениями эпигенетического ландшафта моноцитов. Например, экспрессия провоспалительных генов, таких как TNF, IL6, CCL2 и CD36 , в моноцитах, обученных oxLDL, регулируется триметилированием остатков h4K4 в промоторных областях (66). Аналогичным образом, большое исследование с участием контрольных пациентов и пациентов с ССЗ показало, что экспрессия коактиватора транскрипции ARID5B положительно коррелирует с ССЗ. Он действует, удаляя репрессивные гистоновые метки h4K9me2 из своих генов-мишеней, которые связаны с воспалительными / иммунными ответами, хемотаксисом, экстравазацией и фагоцитозом (84).

На сегодняшний день эпидемиологические исследования, изучающие корреляцию между циркулирующими моноцитами и возникновением сердечно-сосудистых событий или тяжестью атеросклероза с использованием проточной цитометрии, дали противоположные результаты по причинам технического и экспериментального дизайна (74, 85–96). Вкратце, Хамерс и его коллеги впервые показали, что неклассические моноциты SLAN + CXCR6 + чаще встречаются у пациентов с атеросклерозом. Эта субпопуляция обладает более высокой способностью мигрировать к хемокину CXCL16, секретируемому макрофагами в бляшках, и, вероятно, участвует в удалении апоптотических клеток из некротического ядра (21).С другой стороны, продольное исследование на более широкой когорте выявило корреляцию классических моноцитов с обратными сердечными событиями и отрицательную связь промежуточного числа моноцитов с толщиной бляшки (96). Корреляция повышенного количества моноцитов и повышенного риска сердечных приступов была подтверждена и в других отчетах (90). Однако классический подсчет моноцитов не может быть связан со стабильностью бляшек или увеличением вероятности сердечных приступов после каротидной эндартерэктомии у пациентов с уже существующими атеросклеротическими бляшками (94).Кроме того, другие исследования показали, что повышенное промежуточное количество моноцитов играет ключевую роль в росте и стабильности уже существующих атеросклеротических бляшек или сердечных приступов (86–88, 97, 98). Повышенные уровни CCL2 на ранних этапах развития атеросклеротических бляшек могут приводить к увеличению количества классических моноцитов и, таким образом, могут рассматриваться как прогностический маркер, в то время как в дальнейшем наличие некротических ядер может скорее привлекать неклассические моноциты для контроля гомеостаза сосудов и расчистка завалов (21, 99, 100).

Вычислительная деконволюция данных полного транскриптома 126 каротидных бляшек человека с использованием известных сигнатур лейкоцитов показала, что макрофаги составляют около 50% клеток атеросклеротических бляшек человека (101). Происхождение этих клеток в атеросклеротических бляшках человека полностью не выяснено. Lin и его коллеги доказали моноцитарное происхождение всех описанных подтипов макрофагов в мышиных атеросклеротических бляшках путем отслеживания клонов миелоидных клеток костного мозга (102). Интересно, однако, что только часть пенистых клеток имеет моноцитарное происхождение (103), что согласуется с концепцией трансдифференцировки гладкомышечных клеток в пенистые клетки и макрофагоподобные клетки (104-107).

Роль и гетерогенность клеток, происходящих из моноцитов, в атеросклеротических бляшках требует дальнейшего изучения, поскольку они могут служить терапевтическими мишенями. Фактически, анализ одноклеточной РНК-секвенирования атеросклеротических бляшек позволил понять гетерогенность макрофагов, присутствующих в моделях трансгенных мышей. Были идентифицированы три основных подгруппы макрофагов; резидентно-подобные макрофаги, которые, вероятно, перекрываются с резидентными макрофагами аорты, присутствующими в устойчивом состоянии, набор провоспалительных макрофагов и подтип макрофагов с высокой экспрессией Trem2 и генами, связанными с липидно-метаболическими путями и оттоком холестерина ( 101, 108).Как показали Ким и др., Клетки Trem2 hi , вероятно, отражают нагруженные липидами пенистые клетки (103). Самый разнообразный спектр макрофагов в атеросклеротических бляшках до сих пор был представлен у мышей (102), при этом некоторые консервативные маркеры также были подтверждены в атеросклеротических бляшках человека (101, 108). Кроме того, все исследования одноклеточной РНК-секвенирования окружающей среды мышиного бляшки определили подмножества DC. В то время как Ким и его коллеги разделили подмножества DC на DC1 и DC2 (103), Cochain et al.обнаружили только одну подгруппу DC, которая, по их предположению, произошла от моноцитов (108). Действительно, отслеживание клонов моноцитов также включало подмножество DC-подобных клеток, которое было обозначено как макрофаги CD74 hi MHC hi (102). Эти результаты показывают, что по крайней мере часть ДК, обнаруженных в атеросклеротических бляшках, может иметь моноцитарное происхождение. Интересно, что moDCs в последнем исследовании по-разному экспрессируют Ahr , который связан с дифференцировкой моноцитов в DC, и они больше присутствуют во время прогрессирования бляшек, а не регрессии (63, 108).

Клетки, происходящие из моноцитов, также могут способствовать кальцификации колпачка, еще одной важной особенности атеросклеротической бляшки, несмотря на ранее существовавший консенсус, что это в основном опосредуется трансдифференцировкой гладкомышечных клеток в остеокластоподобные клетки (109). Последовательность одноклеточной РНК мышиных бляшек выявила субнабор макрофагов, экспрессирующих гены остеокластов, такие как остеопонтин, и человеческие бляшки экспрессируют свои белковые продукты (108). Примечательно, что у людей существует уникальный подтип остеогенных моноцитов, определяемый экспрессией CD14 + , костной щелочной фосфатазы и остеокальцина, который связан со степенью кальцификации и бременем некротических ядер (110).Эти клетки могут также дифференцироваться в макрофаги, откладывающие кальций, при трансмиграции.

Таким образом, состав и онтогенез клеток, происходящих из моноцитов, в атеросклеротических бляшках хорошо описаны на мышах. Моноциты рекрутируются в интиму артерий после отложения липидов и дифференцируются в спектр провоспалительных макрофагов, пенистых клеток с липидами и DC. Экспериментальные ограничения по-прежнему препятствуют передаче этих результатов людям. Кроме того, вклад различных подгрупп моноцитов в прогрессирование заболевания страдает от низкого временного и функционального разрешения в эпидемиологических исследованиях.Сосредоточение внимания на высокоразмерном фенотипировании связанных с бляшками макрофагов, моноцитов и их предшественников у людей позволит глубже понять развитие болезни и, как мы надеемся, приведет к новым терапевтическим целям.

Фенотип и функции моноцитов при респираторных заболеваниях человека

В устойчивом состоянии миелоидный компартмент легкого человека состоит из CD163 + / ++ CD206 + CD64 + CD14 lo популяции альвеолярных макрофагов, CD169 интерстициальных макрофагов, CD14 + ткани моноциты и две популяции (CD1a +/- ) клеток, происходящих из моноцитов (111–113).Моноциты экспрессируют типичные маркеры моноцитов крови, такие как CD14, CD11b, CCR2 и CD16, но во внесосудистых участках они обладают более высокими уровнями CD141, CD11c, HLA-DR и CCR7, что указывает на фенотипические изменения, отпечатанные тканью, которые напоминают DC. (111, 114). В самом деле, местоположение является ключевым для функций моноцитов, что подтверждается обогащением промежуточных моноцитов в дистальных отделах дыхательных путей и более слабой продукцией провоспалительных медиаторов, чем в периферической крови (114). Точно так же накопление CD141 + CD14 + легочных мононуклеарных фагоцитов в Т-клеточных зонах дренирующих лимфатических узлов легких, вероятно, способствует презентации антигена и опосредованному Т-клетками иммунитету (111).

Изменения количества моноцитов наблюдаются при слизисто-обструктивных заболеваниях легких и фиброзных расстройствах (115, 116). Например, общее количество моноцитов и неклассическая подгруппа изменяется в крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (117), в то время как классическое количество моноцитов может быть прогностическим маркером смертности у пациентов с идиопатической болезнью легких (IPF). ) (118). Однако другие субпопуляции моноцитов могут способствовать прогрессированию заболевания, как показано для промежуточных моноцитов, экспрессирующих CD64 или CCR2 (119).Наконец, моноциты влияют на исход болезни не только своими прямыми функциями, но также благодаря своей дифференцировке в макрофаги. Это было показано у пациентов с IPF, у которых альвеолярные макрофаги экспрессировали генную сигнатуру, аналогичную сигнатуре моноцитарных макрофагов животных, получавших блеомицин (120).

Исследования с использованием объемной транскриптомики показали, что моноциты экспрессируют общую генную сигнатуру с альвеолярными макрофагами, которая сверхэкспрессируется при ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми и коррелирует с функцией легких (121).Однако этим исследованиям препятствует тот факт, что иммунные клетки рассматриваются как гомогенные популяции и, таким образом, прямая связь между субпопуляциями моноцитов периферической крови с различными фенотипами и популяциями альвеолярных макрофагов в бронхах пациентов с ХОБЛ отсутствует. Чтобы решить эту проблему, необходимо будет использовать одноклеточные технологии, такие как одноклеточная РНК-seq, и изучить траектории дифференцировки моноцитов периферической крови и миелоидных популяций легких.

Кроме того, частота неклассических моноцитов CD206 + снижена, а частота CD163 + CD206 + CCR5 + повышена (117).В соответствии с этим, промежуточные моноциты пациентов с ХОБЛ также сверхэкспрессируют CCR5 в результате высоких системных уровней IL-6 и sIL-6R. Однако сообщалось, что их способность к миграции на хемокины CCL5 или CXCR3 по сравнению с некурящими либо нарушена (122), либо не затронута совсем (123). Наконец, miRNAs могут объяснять функциональную дисрегуляцию моноцитов. Данг и его коллеги показали, что повышенная экспрессия miR-24-3p в Т-клетках и моноцитах крови пациентов с ХОБЛ была связана со снижением уровней генов, участвующих в путях TLR и NLR, что еще предстоит экспериментально подтвердить (124).

Рак легкого — один из наиболее распространенных видов рака во всем мире (125), а немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — наиболее распространенный подтип. Хотя в прошлом Т-клетки широко изучались, важность моноцитов в заболевании начинает проявляться, поскольку недавние данные связывают их уровни с повышенным риском рецидива (126) и ухудшением послеоперационной безрецидивной и общей выживаемости ( 127, 128). Способность одноклеточной транскриптомики деконволюции структуры иммунных клеток НМРЛ была оценена как на мышах, так и на людях (129).Миелоидные клетки, происходящие из ткани легких, у пациентов с НМРЛ были разделены на 14 транскрипционных состояний; три популяции несли сигнатуры моноцитов, 9 — макрофагов, одна — моноцитов / DC и одна подгруппа характеризовалась терминами онтологии клеточного цикла. В соответствии с сигнатурами экспрессии субпопуляции моноцитов человека популяции моноцитов легких, идентифицированные в этом исследовании, были определены как классические ( CD14, FCN1 ), неклассические ( CDKN1C, LILRB2, ITGAL ) и нейтрофилоподобные ( S100A8, S100A9, CSF3R ).Тем не менее, хотя эти популяции моноцитов соответствовали трем основным популяциям моноцитов периферической крови из того же исследования, в среднем наблюдались значительные транскрипционные различия, например, связанные с экспрессированными хемокинами и хемокиновыми рецепторами (129).

Подобно находкам при ХОБЛ, инфильтрирующие опухоль клетки CD14 + у пациентов с ранним раком легкого экспрессируют смесь FcγR (CD64, CD32), рецепторов цитокинов (CD115) и рецепторов скавенджеров (CD163, CD206).Дальнейшее фенотипирование показало, что локализация моноцитов / ТАМ управляется сигналами микроокружения, и, таким образом, ТАМ HLA-DR hi обнаруживаются в опухолевом поражении, тогда как моноциты HLA-DR lo / — располагаются в отдаленных местах (130). Следует отметить, что моноциты опухоли проявляли ограниченную способность стимулировать Т-клетки в отличие от ТАМ. Эти результаты согласуются с предыдущим отчетом об аденокарциноме легкого I стадии, в котором было обнаружено, что количество моноцитов CD14 + и CD16 + уменьшено в месте опухоли, экспрессируется меньше HLA-DR, чем макрофагами, и секретируется меньше IL-8 и IL. -1β в месте опухоли по сравнению с моноцитами в остальной ткани (131).Сейчас, когда в эту область входят одноклеточные омические технологии, мы ожидаем получения дополнительных сведений о пространственных и временных изменениях моноцитов в крови, паренхиме легких и бронхоальвеолярном лаваже при этих основных заболеваниях легких.

Человеческие моноциты при нейродегенеративных заболеваниях: пример болезни Альцгеймера

Нейродегенеративные заболевания — это нарушения, нарушающие нормальное функционирование нейронов центральной нервной системы (ЦНС). Они могут влиять на структуру или выживаемость нейронов, которые не могут восстанавливаться после повреждения, что приводит к когнитивной или моторной дисфункции.Только недавно было обнаружено, что иммунная система играет важную роль в повреждении нейронов, которое происходит в воспалительной среде за счет сложного взаимодействия между резидентными (микроглия) и инфильтрирующими миелоидными клетками (моноциты) (132, 133). Основные нейродегенеративные заболевания включают болезнь Альцгеймера (БА), которой страдают более 150 миллионов человек во всем мире (134, 135), болезнь Паркинсона (136), болезнь Хантингтона (137) и боковой амиотрофический склероз (138).

AD характеризуется накоплением нерастворимого бета-амилоида (Aβ) во внеклеточном матриксе, который образует бляшки, и гиперфосфорилированного тау-белка в цитоплазме, который образует нейрофибриллярные клубки (139).Исследования показали, что эти белковые агрегаты тесно связаны с нейровоспалением, синаптической потерей и нарушением нейрональной функции, что в конечном итоге приводит к снижению когнитивных функций (135, 140, 141). Прогрессивное отложение и агрегация пептидов Aβ в головном мозге является результатом дисбаланса между их производством и клиренсом, процессом, в котором участвуют резидентная микроглия мозга и инфильтрирующие мозг периферические моноциты (moMϕs) (134, 142).

Из-за технических и этических ограничений исследований ЦНС человека большая часть работ по молекулярным механизмам нейродегенеративных заболеваний проводилась на моделях болезней мышей.Инфильтрация моноцитов в мозг через гематоэнцефалический барьер, как было показано на мышиных моделях, опосредуется через ось CCL2-CCR2 с микроглией и рекрутированными моноцитами, расположенными в непосредственной близости от депонированных бляшек Aβ (143), хотя некоторые противоречивые исследования основаны на по облучению существуют эксперименты (144). В контексте инфильтрации моноцитов в головной мозг моноциты дифференцируются в moMϕ, которые усиливают экспрессию поверхностных белков, таких как CD11c, TREM2 и CD36 (145).В этом исследовании Мартин и его коллеги отсортировали микроглию как (CD45 mid CD11b + ) и moMϕs как (CD45 hi CD11b + ), что является общей стратегией, которая также использовалась в других исследованиях (146–148). Роль моноцитов при БА многогранна. В более крупном консорциуме, возглавляемом группой Neher, мы недавно предоставили доказательства того, что системный иммунный ответ на стимуляцию LPS может привести к локализованному иммунному тренингу в мозге (149). Это, наряду со знанием того, что БА часто сопровождается системной воспалительной реакцией (150), ставит вопрос: как работает взаимодействие, лежащее в основе этих двунаправленных отношений? Является ли воспаление результатом патологии БА или нет, еще предстоит ответить на более ранний причинный фактор или оба сразу.

Исследование на людях с использованием крови и ткани мозга здоровых и старых субъектов показало, что повышенная экспрессия рецептора CD33 на поверхности миелоидных клеток связана с аллелем риска БА rs3865444C (151). Это примечательно, поскольку оно расширяет предыдущую работу на мышиных моделях, согласно которой увеличение экспрессии CD33 приводит к более высокому захвату пептидов Aβ42 и более низкому отложению бляшек Aβ (152). Основываясь на этом, другое исследование подтвердило взаимосвязь между CD33 и аллелем риска rs3865444C, дополнительно предполагая, что это может привести к более высокой поверхностной экспрессии TREM2, другого биомаркера патологии БА в коре головного мозга (153).

В последнее время возобновился интерес к связи между экспрессией TREM2 и патологией AD, в частности, что касается форм с поздним началом (154). В присутствии функционального TREM2, CD68-положительная активность микроглии первоначально способствует удалению агрегатов Aβ за счет запуска кластеризации микроглии вокруг бляшек. Однако из-за сопутствующей сверхэкспрессии уровней ApoE в непосредственной близости от бляшек отложение Aβ прогрессивно усиливается. С другой стороны, мутантные мыши с потерей функции TREM2 сообщили о более высоких уровнях посева Aβ, предполагая, что участие TREM2 является палкой о двух концах.

Характеристика БА в головном мозге недавно была усовершенствована благодаря появлению одноклеточных технологий, которые позволяют глубоко изучить изменения в транскриптомах старения. В одном исследовании оценивались возрастные изменения микроглии путем изучения профилей экспрессии генов очищенной микроглии теменной коры, что приводило к идентификации специфических для человека сигнатур. Исследование предполагает, что с возрастом микроглия подавляет актиновые гены, связанные с цитоскелетом ( TLN1, PFN1, EVL, ARPC1A, ARPC1B, CORO1A, CAP1, CTNNA2, VASP ) и рецепторы на поверхности клетки ( P2RY12, IL6R, TLR10 ) ( 155).Совсем недавно набор данных, состоящий из 80 660 одиночных транскриптомов ядер префронтальной коры головного мозга человека пациентов с БА на разных стадиях заболевания, указал на существование гетерогенности в шести идентифицированных типах клеток. Были идентифицированы четыре субпопуляции микроглии, и CD81, SPP1, APOC1, PTPRG и APOE имели высокую регуляцию в образцах AD. Кроме того, эти профили субпопуляций раскрывают новые гены, ассоциированные с AD, включая компонент комплемента C1QB и CD14 , о которых ранее не сообщалось.Интересно, что изменения транскрипции в ответ на более ранние стадии заболевания были более специфичными для типов клеток по сравнению с более распространенными вариациями на поздних стадиях, где повышенная регуляция генов представляла более общий стрессовый ответ (156).

Ни в одном из представленных выше исследований одноклеточного секвенирования БА исследователям не удалось идентифицировать моноциты костного мозга. Причиной этого может быть исключение моноцитов в сортировочных панелях, например, в Galatro et al. (155) или использование известных маркерных генов в классификации типов клеток, как в Mathys et al.(156). Напротив, одноклеточные исследования на доклинических моделях других нейровоспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, показали, что количество микроглии и циркулирующих моноцитов в головном мозге увеличивается по сравнению с гомеостазом (157). Следовательно, то, как моноциты участвуют в нейродегенеративных заболеваниях, зависит как от самого состояния, так и от степени тяжести.

Заключительное слово

Человеческие моноциты все еще широко изучаются в контексте периферической крови, и появление новых одноклеточных технологий, в том числе методов, основанных на секвенировании, вызвало новый интерес к этим клеткам.Хотя была предложена более высокая гетерогенность, мы по-прежнему предлагаем классические, промежуточные и неклассические моноциты в качестве трех основных субпопуляций в пространстве моноцитов. Мы предполагаем, что дальнейшая гетерогенность объясняется функциональным состоянием этих важных иммунных клеток. Тем не менее, это требует усилий сообщества с руководящими принципами о том, как определять такие новые определенные состояния клеток в компартменте моноцитов. Это также будет важно с учетом растущего интереса к ассоциированным с тканями моноцитам и их способности дифференцироваться в moMϕs или moDCs.Особый интерес представляют текущие и будущие исследования пространственно-временного поведения клеток, полученных из моноцитов, в пораженных тканях и органах. Мы убеждены, что новые одноклеточные технологии могут помочь понять роль этих важных клеток во время основных хронических, а также острых воспалительных заболеваний.

Взносы авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Финансирование

JS финансировался Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Немецкий исследовательский фонд, Немецкая стратегия совершенства — EXC2151-3

048 и GRK 2168).JS получила финансирование от программы исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020 в рамках грантового соглашения № 733100 (SYSCID) и ERA-CVD JTC 2018, а также от BMBF (Diet-BB). JS был участником финансируемых Гельмгольцем проектов AmPro и Sparse2Big.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

г. н.э., болезнь Альцгеймера; Aβ, бета-амилоид; ЦНС, центральная нервная система; ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; IPF, идиопатический фиброз легких; moDC, дендритная клетка, полученная из моноцитов; moMΦ, макрофаг, происходящий из моноцитов; НИЗ, неинфекционные заболевания; oxLDL, окисленный липопротеин низкой плотности; SLAN, 6-сульфо LacNAc; СД2, сахарный диабет 2 типа; IM, интерстициальный макрофаг.

Список литературы

2. Циглер-Хайтброк Л., Анкута П., Кроу С., Далод М., Грау В., Харт Д. Н. и др. Номенклатура моноцитов и дендритных клеток крови. Кровь . (2010) 116: e74–80. DOI: 10.1182 / кровь-2010-02-258558

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Passlick B, Flieger D, Ziegler-Heitbrock HW. Идентификация и характеристика новой субпопуляции моноцитов в периферической крови человека. Кровь . (1989) 74: 2527–34.

PubMed Аннотация | Google Scholar

4. Grage-Griebenow E, Zawatzky R, Kahlert H, Brade L, Flad H, Ernst M. Идентификация новой дендритной клеточной субпопуляции моноцитов крови CD64 (+) / CD16 (+). Eur J Immunol . (2001) 31: 48–56. DOI: 10.1002 / 1521-4141 (200101) 31: 1 <48 :: AID-IMMU48> 3.3.CO; 2-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Завада AM, Рогачев К.С., Роттер Б., Винтер П., Марелл Р.Р., Флисер Д. и др. Доказательства SuperSAGE для моноцитов CD14 ++ CD16 + в качестве третьей подгруппы моноцитов. Кровь . (2011) 118: e50–61. DOI: 10.1182 / кровь-2011-01-326827

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Хофер Т.П., Завада А.М., Франкенбергер М., Скоканн К., Сатцл А.А., Гесиерих В. и др. Определенные slan подмножества CD16-положительных моноцитов: влияние гранулематозного воспаления и мутации рецептора M-CSF. Кровь . (2015) 126: 2601–10. DOI: 10.1182 / кровь-2015-06-651331

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Гейссманн Ф., Юнг С., Литтман ДР. Моноциты крови состоят из двух основных подгрупп с различными миграционными свойствами. Иммунитет . (2003) 19: 71–82. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (03) 00174-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Палфраман Р.Т., Юнг С., Ченг Г., Венингер В., Луо И., Дорф М. и др. Воспалительный транспорт хемокинов и презентация при HEV. J Exp Med . (2001) 194: 1361–74. DOI: 10.1084 / jem.194.9.1361

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Оффрей С., Фогг Д., Гарфа М., Элейн Дж., Жоин-Ламберт О., Каял С. и др. Мониторинг кровеносных сосудов и тканей популяцией моноцитов с патрулирующим поведением. Наука . (2007) 317: 666–70. DOI: 10.1126 / science.1142883

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Пател А.А., Чжан Ю., Фуллертон Дж., Боелен Л., Ронгво А., Майни А.А. и др. Судьба и продолжительность жизни субпопуляций моноцитов человека в устойчивом состоянии и при системном воспалении. J Exp Med .(2017) 214: 1913–23. DOI: 10.1084 / jem.20170355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Так Т., Дрилевич Дж., Конеманс Л., де Бур Р. Дж., Кендерман Л., Борганс Дж. А.М. и др. Кинетика кровообращения и созревания субпопуляций человеческих моноцитов in vivo . Кровь . (2017) 130: 1474–7. DOI: 10.1182 / кровь-2017-03-771261

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Так Т., ван Грюнендал Р., Пиккерс П., Кендерман Л.Субпопуляции моноцитов по-разному теряются из кровотока во время острого воспаления, вызванного экспериментальной эндотоксемией человека. Дж. Врожденный иммунитет . (2017) 9: 464–74. DOI: 10.1159 / 000475665

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Яньес А., Кутзи С.Г., Олссон А., Мюнх Д.Е., Берман Б.П., Хазелетт Д.Д. и др. Предшественники гранулоцитов-моноцитов и предшественники моноцит-дендритных клеток независимо продуцируют функционально различные моноциты. Иммунитет .(2017) 47: 890–902.e4. DOI: 10.1016 / j.immuni.2017.10.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Askenase MH, Han SJ, Byrd AL, Morais da Fonseca D, Bouladoux N, Wilhelm C, et al. Резидентные NK-клетки костного мозга служат инициаторами регуляторных функций моноцитов во время инфекции. Иммунитет . (2015) 42: 1130–42. DOI: 10.1016 / j.immuni.2015.05.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Виллани А.С., Сатия Р., Рейнольдс Г., Саркизова С., Шекхар К., Флетчер Дж. И др.Последовательность одноклеточной РНК позволяет выявить новые типы дендритных клеток, моноцитов и предшественников крови человека. Наука . (2017) 356: eaah5573. DOI: 10.1126 / science.aah5573

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Гюнтер П., Чирович Б., Басслер К., Хендлер К., Беккер М., Дутертре К.А. и др. Клеточная консенсусная карта клеточного пространства мононуклеарных фагоцитов человека, основанная на правилах. biorxiv. [Препринт] . (2019). DOI: 10.1101 / 658179

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Gren ST, Rasmussen TB, Janciauskiene S, Håkansson K, Gerwien JG, Grip O. Одноклеточный профиль экспрессии гена выявляет межклеточную гетерогенность внутри субпопуляций человеческих моноцитов. PLOS ONE . (2015) 10: e0144351. DOI: 10.1371 / journal.pone.0144351

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Wong KL, Tai JJ-Y, Wong WC, Han H, Sem X, Yeap WH, et al. Профилирование экспрессии генов выявляет определяющие особенности классических, промежуточных и неклассических субпопуляций человеческих моноцитов. Кровь . (2011) 118: e16–31. DOI: 10.1182 / кровь-2010-12-326355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Thomas GD, Hamers AAJ, Nakao C, Marcovecchio P, Taylor AM, McSkimming C, et al. Подмножества моноцитов крови человека. Артериосклер Тромб Vasc Biol . (2017) 37: 1548–58. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.117.309145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Roussel M, Ferrell PB, Greenplate AR, Lhomme F, Le Gallou S, Diggins KE, et al.Массовое цитометрическое глубокое фенотипирование мононуклеарных фагоцитов человека и миелоидных супрессорных клеток из крови и костного мозга человека. Дж Лейкок Биол . (2017) 102: 437–47. DOI: 10.1189 / jlb.5MA1116-457R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Hamers AAJ, Dinh HQ, Thomas GD, Marcovecchio P, Blatchley A., Nakao CS, et al. Гетерогенность моноцитов человека, выявленная методом многомерной массовой цитометрии. Артериосклер Тромб Vasc Biol .(2019) 39: 25–36. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.118.311022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Завада А.М., Шнайдер Дж.С., Мишель А.И., Рогачев К.С., Хаммель Б., Крездорн Н. и др. Профили метилирования ДНК выявляют различия в 3 субпопуляциях моноцитов человека и идентифицируют уремию, которая вызывает изменения метилирования ДНК во время дифференцировки. Эпигенетика . (2016) 11: 259–72. DOI: 10.1080 / 155

.2016.1158363

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Сербина Н.В., Черный М., Ши К., Бло С.А., Коллинз Н.Х., Янг Дж. В. и др. Отчетливые ответы субпопуляций моноцитов человека на конидии aspergillus fumigatus. Дж. Иммунол . (2009) 183: 2678–87. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803398

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Weber C, Belge KU, von Hundelshausen P, Draude G, Steppich B, Mack M, et al. Дифференциальная экспрессия и функция хемокиновых рецепторов в субпопуляциях моноцитов человека. Дж Лейкок Биол .(2000) 67: 699–704. DOI: 10.1002 / jlb.67.5.699

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Анкута П., Рао Р., Моисей А., Мехле А., Шоу С.К., Лусцинскас Ф.В. и др. Фракталкин предпочтительно опосредует задержку и миграцию моноцитов CD16 + . J Exp Med . (2003) 197: 1701–7. DOI: 10.1084 / jem.20022156

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Cros J, Cagnard N, Woollard K, Patey N, Zhang SY, Senechal B, et al.Моноциты CD14dim человека патрулируют и воспринимают нуклеиновые кислоты и вирусы через рецепторы TLR7 и TLR8. Иммунитет . (2010) 33: 375–86. DOI: 10.1016 / j.immuni.2010.08.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Сандер Дж., Шмидт С.В., Чирович Б., Макговерн Н., Папантонопулу О., Хардт А.Л. и др. Клеточная дифференцировка человеческих моноцитов регулируется зависимой от времени передачей сигналов интерлейкина-4 и регулятором транскрипции NCOR2. Иммунитет .(2017) 47: 1051–66.e12. DOI: 10.1016 / j.immuni.2017.11.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Менезес С., Меландри Д., Ансельми Дж., Перше Т., Лошко Дж., Дубро Дж. И др. Гетерогенность моноцитов Ly6C (hi) контролирует их дифференцировку в макрофаги iNOS (+) или дендритные клетки, происходящие из моноцитов. Иммунитет . (2016) 45: 1205–18. DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.12.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ли Дж., Там Х, Адлер Л., Илстад-Миннихан А, Макобас С., Меллинс ЭД.Путь презентации антигена MHC класса II в моноцитах человека различается в зависимости от субпопуляции и регулируется цитокинами. PLOS ONE . (2017) 12: e0183594. DOI: 10.1371 / journal.pone.0183594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Бельге К.Ю., Дайяни Ф., Хорелт А., Седлар М., Франкенбергер М., Франкенбергер Б. и др. Провоспалительные моноциты CD14 + CD16 + DR ++ являются основным источником TNF. Дж. Иммунол .(2002) 168: 3536–42. DOI: 10.4049 / jimmunol.168.7.3536

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Szaflarska A, Baj-Krzyworzeka M, Siedlar M, Weglarczyk K, Ruggiero I, Hajto B, et al. Противоопухолевый ответ субпопуляции моноцитов CD14 + / CD16 + . Опыт Гематол . (2004) 32: 748–55. DOI: 10.1016 / j.exphem.2004.05.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Эллери П.Дж., Типпет Э., Чиу Ю.Л., Пауковикс Г., Камерон П.У., Соломон А. и др.Подмножество моноцитов CD16 + более восприимчиво к инфекции и предпочтительно содержит ВИЧ-1 in vivo . Дж. Иммунол . (2007) 178: 6581–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.10.6581

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Fingerle G, Pforte A, Passlick B, Blumenstein M, Ströbel M, Ziegler-Heitbrock HW. Новое подмножество моноцитов крови CD14 + / CD16 + расширяется у пациентов с сепсисом. Кровь .(1993) 82: 3170–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

35. Нокхер WA, Scherberich JE. Расширенная субпопуляция моноцитов CD14 + CD16 + у пациентов с острыми и хроническими инфекциями, находящихся на гемодиализе. Заражение иммунной . (1998) 66: 2782–90.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36. Skrzeczynska-Moncznik J, Bzowska M, Loseke S, Grage-Griebenow E, Zembala M, Pryjma J. Моноциты CD14high CD16 в периферической крови + являются основными продуцентами IL-10. Сканд Дж. Иммунол . (2008) 67: 152–9. DOI: 10.1111 / j.1365-3083.2007.02051.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Анкута П., Лю К.Й., Мисра В., Ваклече В.С., Госселин А., Чжоу X и др. Транскрипционное профилирование выявляет взаимосвязь развития и различные биологические функции субпопуляций моноцитов CD16 + и CD16 . BMC Genom . (2009) 10: 403. DOI: 10.1186 / 1471-2164-10-403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Шмидл К., Реннер К., Петер К., Эдер Р., Лассманн Т., Бальвеж П.Дж. и др. Профили транскрипции и энхансеров в субпопуляциях человеческих моноцитов. Кровь . (2014) 123: e90–9. DOI: 10.1182 / кровь-2013-02-484188

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Чимен М., Йетс С.М., МакГетрик Х.М., Уорд LSC, Харрисон М.Дж., Апта Б. и др. Субпопуляции моноцитов корегулируют воспалительные реакции посредством интегрированной передачи сигналов через TNF и IL-6 на границе эндотелиальных клеток. Дж. Иммунол .(2017) 198: 2834–43. DOI: 10.4049 / jimmunol.1601281

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Бойетт Л. Б., Маседо К., Хади К., Элинофф Б. Д., Уолтерс Д. Т., Рамасвами Б. и др. Фенотип, функция и потенциал дифференциации субпопуляций моноцитов человека. PLOS ONE . (2017) 12: e0176460. DOI: 10.1371 / journal.pone.0176460

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Dutertre CA, Amraoui S, DeRosa A, Jourdain JP, Vimeux L, Goguet M, et al.Ключевая роль моноцитов M-DC8 + от виремических ВИЧ-инфицированных пациентов в избыточной продукции TNFα в ответ на микробные продукты. Кровь . (2012) 120: 2259–68. DOI: 10.1182 / кровь-2012-03-418681

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG и др. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в отношении здоровья и болезней. Наука . (2016) 352: aaf1098. DOI: 10.1126 / science.aaf1098

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Ченг С. К., Квинтин Дж., Крамер Р. А., Шепардсон К. М., Саид С., Кумар В. и др. mTOR- и HIF-1α-опосредованный аэробный гликолиз как метаболическая основа тренированного иммунитета. Наука . (2014) 345: 1250684. DOI: 10.1126 / science.1250684

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин . (2018) 23: 89–100.e5. DOI: 10.1016 / j.chom.2017.12.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Афшин А., Сур П.Дж., Фэй К.А., Корнаби Л., Феррара Дж., Салама Дж. С. и др. Влияние рисков, связанных с питанием, на здоровье в 195 странах, 1990–2017 гг .: систематический анализ для Глобального исследования бремени болезней, 2017 г. Lancet . (2019) 393: 1958–72. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (19) 30041-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Дуггал Н.А., Ниемиро Дж., Харридж СДР, Симпсон Р.Дж., Лорд Дж. М.. Может ли физическая активность улучшить иммунное старение и, таким образом, снизить возрастную множественную заболеваемость? Nat Rev Immunol. (2019). DOI: 10.1038 / s41577-019-0177-9. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Бентам Дж., Ди Чезаре М., Билано В., Биксби Х., Чжоу Б., Стивенс Г. А. и др. Мировые тенденции изменения индекса массы тела, недостаточного веса, избыточного веса и ожирения с 1975 по 2016 год: объединенный анализ 2416 популяционных исследований с участием 128 · 9 миллионов детей, подростков и взрослых. Ланцет. (2017) 390: 2627–42. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32129-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Lumeng CN, Saltiel AR, Lumeng CN, Saltiel AR. Воспалительные связи между ожирением и нарушением обмена веществ найдены в последней версии: обзор серии обзоров воспалительных связей между ожирением и нарушением обмена веществ. Дж. Клин Инвест . (2011) 121: 2111–7. DOI: 10.1172 / JCI57132

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Девевр Э.Ф., Реновато-Мартинс М., Клеман К., Сотес-Фридман С., Кремер I, Пуату К.Профилирование трех субпопуляций циркулирующих моноцитов при ожирении у человека. Дж. Иммунол . (2015) 194: 3917–23. DOI: 10.4049 / jimmunol.1402655

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Пуату К., Далмас Э., Реновато М., Бенхамо В., Хайдуч Ф., Абденнур М. и др. CD14dimCD16 + и CD14 + Моноциты CD16 + при ожирении и во время похудания: взаимосвязь с жировой массой и субклиническим атеросклерозом. Артериосклер Тромб Vasc Biol .(2011) 31: 2322–30. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.111.230979

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, Weiner A, Li B, Descamps H, et al. Липид-ассоциированные макрофаги контролируют метаболический гомеостаз trem2-зависимым образом. Ячейка . (2019) 178: 686–98.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2019.05.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Ченг К.В., Виллани В., Буоно Р., Вей М., Кумар С., Йилмаз О.Н. и др.Диета, имитирующая голодание, способствует регенерации β-клеток под действием Ngn3, чтобы обратить вспять диабет. Ячейка . (2017) 168: 775–88.e12. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.01.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Kani AH, Alavian SM, Esmaillzadeh A, Adibi P, Haghighatdoost F, Azadbakht L. Влияние низкокалорийной, низкоуглеводной соевой диеты на системное воспаление у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: параллельное рандомизированное клиническое исследование . Horm Metab Res . (2017) 49: 687–92. DOI: 10.1055 / с-0042-118707

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Вэй М., Брандхорст С., Шелехчи М., Мирзаи Х., Ченг К.В., Будняк Дж. И др. Диета, имитирующая голодание, и маркеры / факторы риска старения, диабета, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Научный перевод медицины . (2017) 9: eaai8700. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aai8700

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Джордан С., Тунг Н., Казанова-Асебес М., Чанг С., Кантони С., Чжан Д. и др. Прием пищи регулирует пул циркулирующих воспалительных моноцитов. biorxiv. [Препринт] . (2019). DOI: 10.1101 / 582346

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Йом Й.Х., Нгуен К.Ю., Грант Р.В., Голдберг Е.Л., Бодогай М., Ким Д. и др. Метаболит кетона β-гидроксибутират блокирует воспалительное заболевание, опосредованное воспалением NLRP3. Нат Мед . (2015) 21: 263–9. DOI: 10.1038 / нм. 3804

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Rothhammer V, Quintana FJ. Рецептор арилуглеводородов: датчик окружающей среды, объединяющий иммунные реакции на здоровье и болезнь. Нат Рев Иммунол . (2019) 19: 184–97. DOI: 10.1038 / s41577-019-0125-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Гудо С., Койлард А., Виллани А.С., Геген П., Крос А., Саркизова С. и др. Рецептор арилуглеводородов контролирует дифференцировку моноцитов в дендритные клетки по сравнению с макрофагами. Иммунитет . (2017) 47: 582–96.e6. DOI: 10.1016 / j.immuni.2017.08.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Шультесс Дж., Пандей С., Капитани М., Рю-Альбрехт К.С., Арнольд И., Франкини Ф. и др. Бутират короткоцепочечных жирных кислот накладывает антимикробную программу на макрофаги. Иммунитет . (2019) 50: 432–45.e7. DOI: 10.1016 / j.immuni.2018.12.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Bekkering S, Quintin J, Joosten LAB, Van Der Meer JWM, Netea MG, Riksen NP. Окисленный липопротеин низкой плотности индуцирует долгосрочную продукцию провоспалительных цитокинов и образование пенистых клеток посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Артериосклер Тромб Vasc Biol . (2014) 34: 1731–8. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.114.303887

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Христос А., Гюнтер П., Лаутербах М.Р., Дьювелл П., Бисвас Д., Пелка К. и др. Западная диета запускает NLRP3-зависимое репрограммирование врожденного иммунитета. Ячейка . (2018) 172: 162–75.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.12.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Ференс Б.А., Гинзберг Н.Н., Грэм И., Рэй К.К., Паккард С.Дж., Брукерт Э. и др. Липопротеины низкой плотности вызывают атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. 1. Данные генетических, эпидемиологических и клинических исследований. Заявление о консенсусе Группы консенсуса Европейского общества атеросклероза. Eur Heart J . (2017) 38: 2459–72. DOI: 10.1093 / eurheartj / ehx144

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Кушинг С.Д., Берлинер Дж. А., Валенте А. Дж., Террито МС, Наваб М., Пархами Ф. и др. Минимально модифицированный липопротеин низкой плотности индуцирует хемотаксический белок 1 моноцитов в эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках человека. Proc Natl Acad Sci USA . (1990) 87: 5134–8. DOI: 10.1073 / pnas.87.13.5134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Джайперсад А.С., Шанцила А, Лип ГЫХ, Шанцила Э.Экспрессия субпопуляций моноцитов и ангиогенных маркеров в отношении неоваскуляризации сонных бляшек у пациентов с уже существующей ишемической болезнью сердца и стенозом сонной артерии. Энн Мед . (2014) 56: 530–8. DOI: 10.3109 / 07853890.2014.931101

CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Скиопу А., Бенгтссон Э., Гонсалвес И., Нильссон Дж., Фредриксон Г. Н., Бьёркбака Х. Связь между фактором, стимулирующим колонии макрофагов, и хемотаксическим белком 1 моноцитов в плазме крови и первыми коронарными событиями: вложенное исследование случай-контроль. Дж. Эм Харт Асс . (2016) 5: e002851. DOI: 10.1161 / JAHA.115.002851

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Бэк М., Юрдагуль А., Табас I, Эёрни К., Кованен П.Т. Воспаление и его разрешение при атеросклерозе: медиаторы и терапевтические возможности. Nat Rev Cardiol. (2019) 16: 389–406. DOI: 10.1038 / s41569-019-0169-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Аллахвердиан С., Панну П.С., Фрэнсис Г.А.Вклад макрофагов, происходящих из моноцитов, и гладкомышечных клеток в образование пенистых артериальных клеток. Cardiovasc Res. (2012) 95: 165–72. DOI: 10.1093 / cvr / cvs094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. Инфламмасомы NLRP3 необходимы для атерогенеза и активируются кристаллами холестерина. Природа . (2010) 464: 1357–61. DOI: 10.1038 / nature08938

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Ван дер Валк FM, Беккеринг С., Крун Дж., Йанг С., Ван Ден Босше Дж., Ван Буул Дж. Д. и др. Окисленные фосфолипиды на липопротеине (а) вызывают воспаление артериальной стенки и воспалительный ответ моноцитов у людей. Тираж . (2016) 134: 611–24. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.020838

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Que X, Hung MY, Yeang C, Gonen A, Prohaska TA, Sun X и др. Окисленные фосфолипиды обладают провоспалительным и проатерогенным действием у мышей с гиперхолестеринемией. Природа . (2018) 558: 301–6. DOI: 10.1038 / s41586-018-0198-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Грох Л., Китинг С.Т., Йостен ЛАБ, Нетеа М.Г., Риксен Н.П. Иммунометаболизм моноцитов и макрофагов при атеросклерозе. Семин Иммунопатол . (2018) 40: 203–14. DOI: 10.1007 / s00281-017-0656-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Беккеринг С., ван ден Мункхоф I, Нилен Т., Ламферс Э., Динарелло С., Руттен Дж. И др.Активация врожденных иммунных клеток и эпигенетическое ремоделирование при симптоматическом и бессимптомном атеросклерозе у людей in vivo . Атеросклероз . (2016) 254: 228–36. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2016.10.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Лю Ю., Рейнольдс Л.М., Динг Дж., Хоу Л., Ломан К., Янг Т. и др. Анализ транскриптома и эпигенома моноцитов крови выявляет локусы, связанные с атеросклерозом человека. Нац Коммуна .(2017) 8: 393. DOI: 10.1038 / s41467-017-00517-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Аммирати Э., Морони Ф., Маньони М., Терлицци С. Ди, Вилла С, Сиццано Ф. и др. Циркулирующие моноциты CD14 + и CD14highCD16- классические снижены у пациентов с признаками неоваскуляризации бляшек в сонной артерии. Атеросклероз. (2016) 255: 171–8. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2016.10.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86.Рогачев К.С., Кремерс Б., Завада А.М., Зайлер С., Биндер Н., Эге П. и др. CD14 ++ Моноциты CD16 + независимо предсказывают сердечно-сосудистые события: когортное исследование 951 пациента, направленного на плановую коронарную ангиографию. Дж. Ам Колл Кардиол . (2012) 60: 1512–20. DOI: 10.1016 / j.jacc.2012.07.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Касиваги М., Иманиши Т., Цудзиока Х., Икедзима Х., Курои А., Одзаки Ю. и др. Связь субпопуляций моноцитов с характеристиками уязвимости коронарных бляшек по данным 64-срезовой мультидетекторной компьютерной томографии у пациентов со стабильной стенокардией. Атеросклероз . (2010) 212: 171–6. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2010.05.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Каппеллари Р., Анна М.Д., Мария Б., Ригато М., Сигнарелла А., Авогаро А. и др. Сдвиг субпопуляций моноцитов по их континууму предсказывает сердечно-сосудистые исходы. Атеросклероз . (2017) 266: 95–102. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2017.09.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Heart IJC, Ammirati E, Moroni F, Magnoni M, Busnardo E, Di S и др. Поглощение бляшками сонной артерии 11 C-PK11195 обратно коррелирует с циркулирующими моноцитами и классическими моноцитами CD14 ++ CD16 , экспрессирующими HLA-DR. IJC Hear Vasc . (2018) 21: 32–5. DOI: 10.1016 / j.ijcha.2018.09.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Ямамото Е., Сугияма С., Хирата Ю., Токицу Т. Прогностическое значение подсчета циркулирующих подтипов лейкоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Атеросклероз. (2016) 255: 210–6. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2016.08.033

CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Zhuang J, Han Y, Xu D, Zhu G, Singh S, Chen L, et al. Сравнение циркулирующих дендритных клеток и субпопуляций моноцитов на разных стадиях атеросклероза: выводы из оптической когерентной томографии. BMC Cardiovasc Disord. (2017) 17: 270. DOI: 10.1186 / s12872-017-0702-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Лоренцен Дж. М., Дэвид С., Рихтер А., Грут К. Де, Кильштейн Дж. Т., Халлер Х и др. TLR-4 + моноциты периферической крови и сердечно-сосудистые события у пациентов с хронической болезнью почек — проспективное катамнестическое исследование. Циферблатная трансплантация нефрола. (2011) 26: 1421–4. DOI: 10.1093 / ndt / gfq758

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Матиевич Н., Ву К.К., Ховард А.Г., Вассерман Б., Ван В.Й.В., Фолсом А.Р. и др. Связь маркеров моноцитов и тромбоцитов крови с характеристиками сонной артерии: риск атеросклероза в сообществе МРТ сонных артерий. Cerebrovasc Dis. (2011) 31: 552–8. DOI: 10.1159 / 000324389

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Meeuwsen JAL, de Vries JJ, van Duijvenvoorde A, van der Velden S, van der Laan SW, Koeverden ID, et al. Циркулирующие классические моноциты CD14 + CD16 не связаны с фенотипом уязвимых бляшек и не предсказывают вторичные события у пациентов с тяжелым атеросклерозом. Дж Мол Сотовый Кардиол . (2019) 127: 260–9.DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2019.01.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Толани С., Паглер Т.А., Мерфи А.Дж., Бохем А.Е., Абрамович С., Велч С. и др. Гиперхолестеринемия и снижение уровня ХС-ЛПВП способствуют пролиферации и моноцитозу гемопоэтических стволовых клеток: исследования на мышах и детях с СГ. Атеросклероз . (2013) 229: 79–85. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2013.03.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Берг К.Е., Юнгкранц И., Андерссон Л., Брингельссон С., Хедблад Б., Фредриксон Г. Н. и др.Повышенный уровень CD14 ++ Моноциты CD16 предсказывают сердечно-сосудистые события. Circ Cardiovasc Genet . (2012) 5: 122–31. DOI: 10.1161 / CIRCGENETICS.111.960385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Иманиши Т., Икедзима Х., Цудзиока Х., Курои А., Ишибаши К., Комукай К. и др. Связь количества субпопуляций моноцитов с толщиной коронарной фиброзной капсулы у пациентов с нестабильной стенокардией. Атеросклероз . (2010) 212: 628–35.DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2010.06.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Одзаки Ю., Иманиши Т., Хосокава С., Нисигучи Т., Таруя А., Танимото Т. и др. Связь толл-подобного рецептора 4 с субпопуляциями моноцитов человека и характеристики уязвимости коронарных бляшек, оцененные с помощью 64-срезовой мультидетекторной компьютерной томографии. Циркуляр J . (2017) 81: 837–45. DOI: 10.1253 / circj.CJ-16-0688

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99.Нарасимхан ПБ, Марковеккио П, Хамерс AAJ, Хедрик СС. Неклассические моноциты в здоровье и болезни. Annu Rev Immunol. (2019) 37: 439–56. DOI: 10.1146 / annurev -munol-042617-053119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Карлин Л.М., Стаматиадес Е.Г., Оффрей С., Ханна Р.Н., Гловер Л., Вискей-Баррена Г. и др. Nr4a1-зависимые моноциты Ly6Clow контролируют эндотелиальные клетки и регулируют их удаление. Ячейка . (2013) 153: 362–75. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.03.010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Винкельс Х., Эхингер Э., Вассалло М., Бушер К., Динь Штаб-квартира, Кобияма К. и др. Атлас репертуара иммунных клеток при атеросклерозе мышей, определенном с помощью секвенирования одноклеточной РНК и массовой цитометрии. Circ Res . (2018) 122: 1675–88. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.117.312513

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Лин Дж. Д., Ниши Х., Поляс Дж., Ню Х, Маккаули С., Рахман К. и др.Одноклеточный анализ макрофагов с картированной судьбой выявляет гетерогенность, в том числе стволовые свойства, во время прогрессирования и регресса атеросклероза. JCI Insight . (2019) 4: 124574. DOI: 10.1172 / jci.insight.124574

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Ким К., Шим Д., Ли Дж. С., Зайцев К., Уильямс Дж. В., Ким К. В. и др. Анализ транскриптома показывает, что в моделях атеросклеротических мышей провоспалительными являются макрофаги, не содержащие пену, а не пенистые бляшки. Circ Res . (2018) 123: 1127–42. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.118.312804

CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Cells M, Atherogenesis D, Feil S, Fehrenbacher B, Lukowski R, Essmann F, et al. Трансдифференцировка гладкомышечных клеток сосудов. Circ Res. (2014) 662–7. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.115.304634

CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Шанкман Л.С., Гомес Д., Черепанова О.А., Лосось М., Аленкар Г.Ф., Хаскинс Р.М. и др.KLF4-зависимая фенотипическая модуляция гладкомышечных клеток играет ключевую роль в патогенезе атеросклеротических бляшек. (2015) 21: 628–37. DOI: 10,1038 / нм.3866

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Аллахвердиан С., Чехруди А.С., Макманус Б.М., Абрахам Т., Фрэнсис Г.А. Ишемическая болезнь сердца Вклад гладкомышечных клеток интимы в накопление холестерина и макрофагоподобных клеток при атеросклерозе человека. Тираж. (2014) 129: 1551–9.DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.113.005015

CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Венгренюк Ю., Ниши Х, Лонг Х, Уимет М., Савджи Н., Мартинес Ф.О. и др. Ось миокардина для преобразования гладкомышечных клеток аорты в дисфункциональный макрофагоподобный фенотип. (2015) 8: 535–46. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.114.304029

CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Кочайн С., Вафадарнеджад Э, Арампаци П., Пелисек Дж., Винкельс Х., Лей К. и др. Одноклеточная РНК-seq показывает транскрипционный ландшафт и гетерогенность макрофагов аорты при атеросклерозе мышей. Circ Res . (2018) 122: 1661–74. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.117.312509

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Дарем А.Л., Спир М.Ю., Скатена М., Джачелли С.М., Шанахан С.М. Роль гладкомышечных клеток в кальцификации сосудов: последствия атеросклероза и артериальной жесткости. Cardiovasc Res . (2018) 114: 590–600. DOI: 10.1093 / cvr / cvy010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Коллин Дж., Гессл М., Мацуо Й., Килуффо Р.Р., Ложка ДБ, Эрбель Р. и др. Остеогенные моноциты в коронарном кровотоке и их связь с уязвимостью бляшек у пациентов с ранним атеросклерозом. (2016) Int J Cardiol. 181: 57–64. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2014.11.156

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Деш А.Н., Гиббингс С.Л., Гоял Р., Колде Р., Беднарек Дж., Бруно Т. и др. Проточно-цитометрический анализ мононуклеарных фагоцитов в здоровом легком человека и лимфатических узлах, дренирующих легкие. Am J Respir Crit Care Med . (2016) 193: 614–26. DOI: 10.1164 / rccm.201507-1376OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Yu Y-RA, Hotten DF, Malakhau Y, Volker E, Ghio AJ, Noble PW, et al. Проточно-цитометрический анализ миелоидных клеток в крови человека, бронхоальвеолярном лаваже и тканях легких. Am J Respir Cell Mol Biol . (2016) 54: 13–24. DOI: 10.1165 / rcmb.2015-0146OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Бхарат А., Бхорад С.М., Моралес-Небреда Л., Маккуатти-Пиментел А.С., Соберанес С., Ридж К. и др. Проточная цитометрия выявляет сходство между макрофагами легких у людей и мышей. Am J Respir Cell Mol Biol . (2016) 54: 147–9. DOI: 10.1165 / rcmb.2015-0147LE

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Бахаром Ф., Томас С., Рэнкин Дж., Лепциен Р., Поуразар Дж., Бендиг А.Ф. и др. Дендритные клетки и моноциты с отчетливыми воспалительными реакциями находятся в слизистой оболочке легких здоровых людей. Дж. Иммунол . (2016) 196: 4498–509. DOI: 10.4049 / jimmunol.1600071

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Корнуэлл В.Д., Ким В., Фан Х, Вега М.Э., Рэмси Ф.В., Крайнер Дж. Дж. И др. Активация и поляризация циркулирующих моноцитов при тяжелой хронической обструктивной болезни легких. BMC Pulm Med . (2018) 18: 101. DOI: 10.1186 / s12890-018-0664-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Скотт М.К.Д., Куинн К., Ли К., Кэрролл Р., Варсинске Х., Валлания Ф. и др.Повышенное количество моноцитов как клеточный биомаркер неблагоприятных исходов при фиброзных заболеваниях: ретроспективное многоцентровое когортное исследование. Ланцет Респир Мед . (2019) 7: 497–508. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30508-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Мур Б. Б., Фрай С., Чжоу Ю., Мюррей С., Хан М. К., Мартинес Ф. Дж. И др. Фенотипы воспалительных лейкоцитов коррелируют с прогрессированием заболевания при идиопатическом фиброзе легких. Фронт Мед . (2014) 1: 00056.DOI: 10.3389 / fmed.2014.00056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Мишарин А.В., Моралес-Небреда Л., Рейфман П.А., Куда С.М., Уолтер Дж.М., Маккуатти-Пиментел А.С. и др. Альвеолярные макрофаги, происходящие из моноцитов, вызывают фиброз легких и сохраняются в легких на протяжении всей жизни. J Exp Med . (2017) 214: 2387–404. DOI: 10.1084 / jem.20162152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Poliska S, Csanky E, Szanto A, Szatmari I, Mesko B, Szeles L, et al.Сигнатуры экспрессии генов, специфичных для хронической обструктивной болезни легких, альвеолярных макрофагов, а также моноцитов периферической крови перекрываются и коррелируют с функцией легких. Дыхание . (2011) 81: 499–510. DOI: 10.1159 / 000324297

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Рави А.К., Пламб Дж., Гаскелл Р., Мейсон С., Брум С.С., Бут G и др. Моноциты ХОБЛ демонстрируют нарушение миграционной способности. Respir Res . (2017) 18:90. DOI: 10.1186 / s12931-017-0569-у

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Costa C, Traves SL, Tudhope SJ, Fenwick PS, Belchamber KBR, Russell REK и др. Повышенная миграция моноцитов к хемокинам CXCR3 и CCR5 при ХОБЛ. Eur Respir J . (2016) 47: 1093–102. DOI: 10.1183 / 13993003.01642-2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Данг Х, Цюй Икс, Ван В., Ляо Ц., Ли И, Чжан Х и др. Биоинформатический анализ регуляции микроРНК и мРНК в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Respir Res . (2017) 18: 4. DOI: 10.1186 / s12931-016-0486-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Mony JT, Schuchert MJ. Прогностические последствия гетерогенности внутриопухолевого иммунного состава для рецидива рака легких на ранней стадии. Фронт Иммунол . (2018) 9: 2298. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02298

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Лю В., Ха М., Инь Н. Сочетание количества тромбоцитов и соотношения лимфоцитов к моноцитам является прогностическим фактором у пациентов, перенесших операцию по поводу немелкоклеточного рака легкого. Онкотоваргет . (2017) 8: 73198–207. DOI: 10.18632 / oncotarget.18336

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Ботта С., Барбьери В., Силиберто Д., Росси А., Рокко Д., Аддео Р. и др. Системный воспалительный статус на исходном уровне позволяет прогнозировать пользу бевацизумаба у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого. Cancer Biol Ther . (2013) 14: 469–75. DOI: 10.4161 / cbt.24425

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129.Зилионис Р., Энгблом С., Пфиршке С., Савова В., Земмур Д., Саатчиоглу HD и др. Одноклеточная транскриптомика рака легких человека и мыши выявляет консервативные миелоидные популяции у людей и видов. Иммунитет. (2019) 50: 1317–34.e10. DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.03.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Сингхал С., Стаданлик Дж., Аннунзиата М.Дж., Рао А.С., Бходжнагарвала П.С., О’Брайен С. и др. Человеческие опухолевые моноциты / макрофаги и их регуляция Т-клеточных ответов при ранней стадии рака легких. Научный перевод медицины . (2019) 11: eaat1500. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aat1500

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Лавин Ю., Кобаяши С., Лидер А., Рахман А. Врожденный иммунный ландшафт при ранней аденокарциноме легких по данным парных одноклеточных анализов. Ячейка . (2017) 169: 750–65. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.04.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Доти К.Р., Гийо-Сестье М.В., Таун Т. Роль иммунной системы в нейродегенеративных расстройствах: адаптивная или дезадаптивная? Brain Res .(2015) 1617: 155–73. DOI: 10.1016 / j.brainres.2014.09.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Zuroff L, Daley D, Black KL, Koronyo-Hamaoui M. Клиренс церебрального Aβ при болезни Альцгеймера: переоценка роли микроглии и моноцитов. Cell Mol Life Sci . (2017) 74: 2167–01. DOI: 10.1007 / s00018-017-2463-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Хенека М.Т., Карсон М.Дж., Хури Эль Дж., Ландрет Г.Е., Бросерон Ф., Файнштейн Д.Л. и др.Нейровоспаление при болезни Альцгеймера. Ланцет Нейрол . (2015) 14: 388–405. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (15) 70016-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W., et al. Боковой амиотрофический склероз. Нат Рев Дис Прим . (2017) 3: 17071. DOI: 10.1038 / nrdp.2017.72

CrossRef Полный текст | Google Scholar

139. Венегас С., Кумар С., Франклин Б.С., Диркес Т., Бринкшульте Р., Техера Д. и др.Полученные из микроглии пятнышки ASC являются кросс-семенами амилоида-β при болезни Альцгеймера. Природа . (2017) 552: 355–61. DOI: 10.1038 / природа25158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

142. Tarasoff-Conway JM, Carare RO, Osorio RS, Glodzik L, Butler T, Fieremans E, et al. Системы очистки мозга — последствия для болезни Альцгеймера. Нат Рев Нейрол . (2015) 11: 457–70. DOI: 10.1038 / nrneurol.2015.119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143.Saresella M, Marventano I, Calabrese E, Piancone F, Rainone V, Gatti A и др. Сложная провоспалительная роль периферических моноцитов при болезни Альцгеймера. Дж. Болезнь Альцгеймера . (2013) 38: 403–13. DOI: 10.3233 / JAD-131160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Мартин Э., Буше С., Фонтен Б., Деларасс С. Отчетливые воспалительные фенотипы микроглии и макрофагов, происходящих из моноцитов, в моделях болезни Альцгеймера: эффекты старения и амилоидная патология. Ячейка старения . (2017) 16: 27–38. DOI: 10.1111 / acel.12522

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

146. Beins E, Ulas T, Ternes S, Neumann H, Schultze JL, Zimmer A. Характеристика воспалительных маркеров и профилей транскриптомов дифференциально активированной микроглии, полученной из эмбриональных стволовых клеток. Глия . (2016) 64: 1007–20. DOI: 10.1002 / glia.22979

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

147.ван дер Поэль М., Улас Т., Мизее М.Р., Сяо Си-Си, Мидема ССМ, Аделия и др. Транскрипционное профилирование микроглии человека выявляет неоднородность серого и белого вещества и изменения, связанные с рассеянным склерозом. Нац Коммуна . (2019) 10: 1139. DOI: 10.1038 / s41467-019-08976-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

148. Шульжевски Ф., Арора С., де Витте Л., Улас Т., Маркович Д., Шульце Дж. Л. и др. Микроглия / моноциты, ассоциированные с глиобластомой человека, экспрессируют отличный профиль РНК по сравнению с контрольными образцами человека и образцами мышей. Глия . (2016) 64: 1416–36. DOI: 10.1002 / glia.23014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Венделн А.С., Дегенхардт К., Каурани Л., Гертиг М., Улас Т., Джайн Г. и др. Врожденная иммунная память мозга формирует признаки неврологических заболеваний. Природа . (2018) 556: 332–8. DOI: 10.1038 / s41586-018-0023-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

151. Брэдшоу Е.М., Чибник Л.Б., Кинан Б.Т., Оттобони Л., Радж Т., Танг А. и др.CD33 Локус болезни Альцгеймера: измененная функция моноцитов и биология амилоида. Нат Neurosci . (2013) 16: 848–50. DOI: 10.1038 / nn.3435

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Griciuc A, Serrano-Pozo A, Parrado AR, Lesinski AN, Asselin CN, Mullin K, et al. Ген риска болезни Альцгеймера CD33 подавляет поглощение микроглией бета-амилоида. Нейрон . (2013) 78: 631–43. DOI: 10.1016 / j.neuron.2013.04.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154.Parhizkar S, Arzberger T, Brendel M, Kleinberger G, Deussing M, Focke C и др. Потеря функции TREM2 увеличивает посев амилоида, но снижает связанный с бляшками ApoE. Нат Neurosci . (2019) 22: 191–204. DOI: 10.1038 / s41593-018-0296-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Галатро Т.Ф., Холтман И.Р., Лерарио А.М., Вайнштейн И.Д., Брауэр Н., Сола П.Р. и др. Транскриптомный анализ очищенной корковой микроглии человека выявил возрастные изменения. Нат Neurosci . (2017) 20: 1162–71. DOI: 10.1038 / NN.4597

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

156. Mathys H, Davila-Velderrain J, Peng Z, Gao F, Mohammadi S, Young JZ, et al. Одноклеточный транскриптомный анализ болезни Альцгеймера. Природа . (2019) 570: 332–7. DOI: 10.1038 / s41586-019-1195-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

157. Jordão MJC, Sankowski R, Brendecke SM, Sagar Locatelli G, Tai Y-H, et al.Профилирование отдельных клеток позволяет идентифицировать субпопуляции миелоидных клеток с разными судьбами во время нейровоспаления. Наука . (2019) 363: eaat7554. DOI: 10.1126 / science.aat7554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Неклассические моноциты демонстрируют воспалительные признаки: Подтверждение при сепсисе и системной красной волчанке

  • Оффре, К., Сивеке, М. Х. и Гейссманн, Ф. Моноциты крови: развитие, гетерогенность и взаимосвязь с дендритными клетками.Annu Rev Immunol 27, 669–692 (2009).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Гордон, С. и Тейлор, П. Р. Гетерогенность моноцитов и макрофагов. Nat Rev Immunol 5, 953–964 (2005).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Чоу А., Браун Б. Д. и Мерад М. Изучение системы мононуклеарных фагоцитов в молекулярном возрасте.Nat Rev Immunol 11, 788–798 (2011).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Хьюм, Д. А. Система мононуклеарных фагоцитов. Curr Opin Immunol. 18, 49–53 (2006).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Hume, D. A. et al. Еще раз о системе мононуклеарных фагоцитов. J. Leukoc Biol. 72, 621–627 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • Гейссманн, Ф., Jung, S. & Littman, D.R. Моноциты крови состоят из двух основных подгрупп с различными миграционными свойствами. Иммунитет 19, 71–82 (2003).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Рэндольф, Дж. Дж., Инаба, К., Роббиани, Д. Ф., Штейнман, Р. М. и Мюллер, В. А. Дифференциация фагоцитарных моноцитов в дендритные клетки лимфатических узлов in vivo . Иммунитет 11, 753–761 (1999).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Сербина, Н.V. & Pamer, E.G. Эмиграция моноцитов из костного мозга во время бактериальной инфекции требует сигналов, опосредованных хемокиновым рецептором CCR2. Nat Immunol. 7, 311–317 (2006).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Varol, C. et al. Моноциты дают начало обычным дендритным клеткам слизистой оболочки, но не селезенки. J Exp Med 204, 171–180 (2007).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Гейссманн, Ф.и другие. Моноциты крови: отдельные подмножества, как они связаны с дендритными клетками и их возможная роль в регуляции ответов Т-клеток. Immunol Cell Biol 86, 398–408 (2008).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Сербина, Н. В., Цзя, Т., Холь, Т. М., Пеймер, Э. Г. Защита с помощью моноцитов против микробных патогенов. Annu Rev Immunol 26, 421–452 (2008).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Ши, К.& Pamer, E. G. Рекрутмент моноцитов во время инфекции и воспаления. Nat Rev Immunol 11, 762–774 (2011).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Стросс-Айали, Д., Конрад, С. М. и Моссер, Д. М. Субпопуляции моноцитов и их особенности дифференцировки во время инфекции. J Leukoc Biol 82, 244–252 (2007).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Grage-Griebenow, E., Флад, Х. Д. и Эрнст, М. Гетерогенность субпопуляций моноцитов периферической крови человека. J Leukoc Biol 69, 11–20 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • Ziegler-Heitbrock, L. Субпопуляции моноцитов у человека и других видов. Cell Immunol. 289, 135–139 (2014).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Ziegler-Heitbrock, L. et al. Номенклатура моноцитов и дендритных клеток крови.Кровь 116, e74–80 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Ziegler-Heitbrock, L. & Hofer, T. P. К уточненному определению подмножеств моноцитов. Фронт Иммунол 4, 23 (2013).

    Артикул
    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Zhao, C. et al. Выявление новых функциональных различий в субпопуляциях моноцитов с использованием протеомных и транскриптомных методов.J. Proteome Res. 8, 4028-4038 (2009).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Mobley, J. L., Leininger, M., Madore, S., Baginski, T. J. & Renkiewicz, R. Генетические доказательства функциональной дихотомии моноцитов. Воспаление 30, 189–197 (2007).

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • Ingersoll, M.A. et al. Сравнение профилей экспрессии генов между субпопуляциями моноцитов человека и мыши.Кровь 115, с10–19 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Cros, J. et al. Моноциты CD14dim человека патрулируют и воспринимают нуклеиновые кислоты и вирусы через рецепторы TLR7 и TLR8. Иммунитет 33, 375–386 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Ancuta, P. et al. Транскрипционное профилирование выявляет взаимосвязь развития и различные биологические функции субпопуляций моноцитов CD16 + и CD16-.BMC Genomics 10, 403 (2009).

    Артикул
    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Wong, K. L. et al. Профилирование экспрессии генов выявляет определяющие особенности классических, промежуточных и неклассических субпопуляций человеческих моноцитов. Кровь 118, с16–31 (2011).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Завада, А. М. и др. Доказательства SuperSAGE для CD14 ++ CD16 + моноцитов как третьей подгруппы моноцитов.Кровь 118, с50–61 (2011).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Frankenberger, M., Sternsdorf, T., Pechumer, H., Pforte, A. & Ziegler-Heitbrock, H. W. Дифференциальная экспрессия цитокинов в субпопуляциях моноцитов крови человека: анализ полимеразной цепной реакции. Кровь 87, 373–377 (1996).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Бельге, К.U. et al. Провоспалительные моноциты CD14 + CD16 + DR ++ являются основным источником TNF. J. Immunol. 168, 3536–3542 (2002).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Fingerle, G. et al. Новое подмножество моноцитов крови CD14 + / CD16 + увеличивается у пациентов с сепсисом. Кровь 82, 3170–3176 (1993).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Фингерл-Роусон, Г.и другие. Увеличение количества моноцитов CD14 + CD16 + у пациентов с тяжелыми кардиохирургическими операциями. Воспаление 22, 367–379 (1998).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Skrzeczynska, J., Kobylarz, K., Hartwich, Z., Zembala, M. & Pryjma, J. Моноциты CD14 + CD16 + в ходе сепсиса у новорожденных и маленьких детей: мониторинг и функциональные исследования. Scand J Immunol 55, 629–638 (2002).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Панасюк, А., Zak, J., Kasprzycka, E., Janicka, K. & Prokopowicz, D. Активация тромбоцитов и моноцитов крови и связь со стадиями цирроза печени. World J Gastroenterol 11, 2754–2758 (2005).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Сайед Д., Амин Н. Ф. и Галал Г. М. Моноцит-тромбоцитарные агрегаты и микрочастицы тромбоцитов у пациентов с постгепатитным циррозом печени. Thromb Res 125, e228–233 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Zimmermann, H. W. et al. Функциональный вклад повышенных циркулирующих и печеночных неклассических моноцитов CD14CD16 в воспаление и фиброз печени человека. PLoS One 5, e11049 (2010).

    Артикул
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Хепберн, А. Л., Мейсон, Дж. К.И Дэвис, К. А. Экспрессия рецепторов Fcgamma и комплемента на моноцитах периферической крови при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. Ревматология (Оксфорд) 43, 547–554 (2004).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • Schlitt, A. et al. CD14 + CD16 + моноциты при ишемической болезни сердца и их связь с уровнями TNF-альфа в сыворотке. Thromb Haemost 92, 419–424 (2004).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Дас Мохапатра, А.и другие. Филяриальные антигены опосредуют апоптоз моноцитов человека через Toll-подобный рецептор 4. J. Infect Dis 210, 1133–1144 (2014).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Devevre, E. F. et al. Профилирование трех субпопуляций циркулирующих моноцитов при ожирении у человека. J. Immunol. 194, 3917–3923 (2015).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Чжоу, Л.и другие. Влияние процедур выделения гранулоцитов и моноцитов человека на функциональные исследования. Clin Vaccine Immunol 19, 1065–1074 (2012).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Qiu, P. et al. Извлечение клеточной иерархии из данных цитометрии большого размера с помощью SPADE. Nat Biotechnol 29, 886–891 (2011).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Italiani, P.И Бораски, Д. От моноцитов к макрофагам M1 / ​​M2: фенотипическая и функциональная дифференциация. Фронт Иммунол 5, 514 (2014).

    Артикул
    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Wong, K. L. et al. Три подгруппы человеческих моноцитов: значение для здоровья и болезней. Immunol Res 53, 41–57 (2012).

    CAS
    Статья
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    PubMed

    Google ученый

  • Poehlmann, H., Schefold, J. C., Zuckermann-Becker, H., Volk, H. D. и Meisel, C. Изменения фенотипа и нарушение функции субпопуляций дендритных клеток у пациентов с сепсисом: проспективный наблюдательный анализ. Crit Care 13, R119 (2009).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Akiyama, Y. et al. Характеристика субпопуляции моноцитов крови человека с низкой пероксидазной активностью. J Clin Invest 72, 1093–1105 (1983).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Акияма, Ю.и другие. Различная способность субпопуляций моноцитов крови человека высвобождать различные цитокины. J. Leukoc Biol. 37, 519–530 (1985).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Элиас, Дж. А., Чиен, П., Густило, К. М. и Шрайбер, А. Д. Дифференциальная выработка интерлейкина-1 субпопуляциями человеческих моноцитов с определенной плотностью. Blood 66, 298–301 (1985).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Фигдор, К.G. et al. Выделение функционально различных моноцитов человека путем отмучивания противоточным центрифугированием. Кровь 60, 46–53 (1982).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Weiner, R. S. & Mason, R. R. Субфракционирование субпопуляций моноцитов крови человека с помощью Percoll. Exp Hematol 12, 800–804 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • Ясака, Т., Мантич, Н. М., Боксер, Л. А. и Баенер, Р. Л. Функции субпопуляций моноцитов и лимфоцитов человека, полученных с помощью противоточного центробежного отмучивания: различные функциональные возможности субпопуляций моноцитов человека. J. Immunol. 127, 1515–1518 (1981).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • Passlick, B., Flieger, D. & Ziegler-Heitbrock, H. W. Идентификация и характеристика новой субпопуляции моноцитов в периферической крови человека.Кровь 74, 2527–2534 (1989).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Frankenberger, M. et al. Профилирование транскриптов CD16-положительных моноцитов выявляет уникальный молекулярный отпечаток. Eur J Immunol 42, 957–974 (2012).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Aghaeepour, N. et al. Критическая оценка методов анализа данных автоматической проточной цитометрии.Нат Методы 10, 228–238 (2013).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Lugli, E., Roederer, M. & Cossarizza, A. Анализ данных в проточной цитометрии: будущее только начинается. Cytometry A 77, 705–713 (2010).

    Артикул
    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Чен, Дж., Брунс, А. Х., Доннелли, Х. К.& Wunderink, R.G. Сравнительная стимуляция in vitro липополисахаридом для изучения экспрессии гена TNFalpha в свежей цельной крови, свежих и замороженных мононуклеарных клетках периферической крови. J. Immunol. Methods 357, 33–37 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Damsgaard, CT, Lauritzen, L., Calder, PC, Kjaer, TM & Frokiaer, H. Посев цельной крови — действенный недорогой метод измерения моноцитарных цитокинов — сравнение продукции цитокинов в культурах человека. цельная кровь, мононуклеарные клетки и моноциты.J. Immunol. Methods 340, 95–101 (2009).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Hodge, G., Hodge, S. & Han, P. Повышенные уровни апоптоза субпопуляций лейкоцитов в культивируемых PBMC по сравнению с цельной кровью, как показано связыванием аннексина V: значение для продукции цитокинов. Cytokine 12, 1763–1768 (2000).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Yaqoob, P., Ньюсхолм, Э. А. и Колдер, П. С. Сравнение продукции цитокинов в культурах цельной крови человека и очищенных мононуклеарных клеток. Cytokine 11, 600–605 (1999).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • Levy, M. M. et al. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS Международная конференция по определениям сепсиса. Intensive Care Med 29, 530–538 (2003).

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • Нгуен, Х.Б. и Смит, Д. Сепсис в 21 веке: недавние определения и терапевтические достижения. Am J Emerg Med 25, 564–571 (2007).

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • Мини-обзор моноцитов | Bio-Rad

    Моноциты — это лейкоциты, которые играют ключевую роль в воспалении, заражении патогенами и гомеостазе. Они происходят из предшественников в костном мозге и перемещаются с током крови в периферические ткани. В месте инфицирования или повреждения тканей они могут дифференцироваться в дендритные клетки или макрофаги, которые опосредуют как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ на заболевание.Моноциты демонстрируют обширную пластичность и гетерогенность и корректируют свой функциональный фенотип в ответ на иммунологические сигналы. Они являются критически важными клетками в поддержании здоровья человека и были предметом интенсивных исследований с 1880-х годов, когда их фагоцитарная способность была впервые описана Ильей Мечниковым. В этом обзоре мы охарактеризовали основные субпопуляции моноцитов человека и мыши и их функции, описали процесс рекрутирования и дифференцировки моноцитов, а также подчеркнули роль моноцитов в заболевании.


    1. Введение в моноциты

    Моноциты представляют собой эволюционно законсервированную субпопуляцию лейкоцитов, которые происходят из миелоидных предшественников в костном мозге. Они составляют 4% белых кровяных телец у мышей и 10% у людей (van Furth R and Sluiter W. 1986) со значительным количеством моноцитов в селезенке и легких, которые могут мобилизоваться в другие ткани (Swirski FK et al. 2009 г.). Моноциты быстро попадают в ткани во время инфекции и воспаления, где они дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки (ДК).Их фагоцитарная способность была впервые продемонстрирована Ильей Мечниковым в 1880-х годах, и с тех пор было показано, что они незаменимы в иммунологической защите от патогенов (Karlmark KR et al. 2012, Nathan CF 2008). Они также играют ключевую роль в поддержании гомеостаза. Однако, хотя моноциты необходимы для уничтожения вторгающихся бактерий, вирусов, грибов и простейших, они также могут оказывать негативное влияние на патогенез воспалительных и дегенеративных заболеваний. Соответственно, они считаются ключевыми терапевтическими мишенями для лечения заболеваний.


    2. Развитие и дифференциация моноцитов.

    Моноциты являются членами системы мононуклеарных фагоцитов (MPS), которая представляет собой комплексную классификацию всех высокофагоцитарных мононуклеарных клеток и их предшественников (van Furth R и Cohn ZA 1968, van Furth R et al. 1972). Он включает в себя все миелоидные иммунные клетки, кроме полиморфноядерных гранулоцитов. Однако происхождение и происхождение клеток в MPS оставались плохо изученными до тех пор, пока не появилась возможность сортировки клеток с активацией многоцветной флуоресценции, которая позволила идентифицировать предшественников и дифференцированные популяции клеток на основе экспрессии специфических клеточных маркеров (Geissmann F et al.2010).

    Современные модели дифференцировки моноцитов предполагают, что циркулирующие моноциты происходят от предшественников, происходящих из гемопоэтических стволовых клеток (HSC) с миелоидно-ограниченным потенциалом (Geissmann F et al. 2010). Последующие шаги приверженности во время дифференцировки моноцитов в костном мозге вовлекают общие миелоидные предшественники (CMPs), предшественники гранулоцитов-макрофагов (GMP) и предшественники макрофагов и DC (MDPs) (Fig. 1) (Geissmann F et al. 2010).

    В экспериментах по адаптивному переносу внутрикостного мозга на мышах установлено, что MDP являются законными источниками моноцитов, показывая, что в дополнение к моноцитам они дают начало классическим DC (cDC) и плазмацитоидным DC через общие предшественники DC (CDP) (Ginhoux F and Jung S 2014, Fogg DK et al.2006). MDP характеризуются как отрицательные по клону (LIN ), положительные по CD135 (также известные как FLT3), положительные по CD117 (также известные как KIT) и положительные по CD115 (также известные как CSF1R).

    Другой предшественник костного мозга, названный общим предшественником моноцитов (cMoP), был недавно идентифицирован (Hettinger J et al. 2013). Было показано, что cMoPs дают начало моноцитам и их производным, но не генерируют плазмацитоидные DC или cDC. Фенотипически cMoP отличаются от MDP тем, что они не экспрессируют CD135 (Hettinger J et al.2013). Рисунок 1 демонстрирует дифференцировку моноцитов у мышей.

    Развитие моноцитов происходит во время эмбрионального и взрослого гемопоэза, а также при воспалительных состояниях (Robbins CS et al. 2012, Ginhoux F and Jung S 2014). После развития в костном мозге моноциты попадают в периферический кровоток и примерно через три дня мигрируют в периферические ткани как следствие гомеостаза и воспаления (Stefater JA et al. 2011). В тканях моноциты дифференцируются в ряд макрофагов или DC под воздействием местных факторов роста, таких как провоспалительные цитокины и микробные соединения (Tacke F and Randolph GJ 2006).

    Рис. 1. Дифференцировка моноцитов у мышей . По материалам Geissmann F et al. 2010 и Ginhoux F и Jung S 2014. HSC, гемопоэтические стволовые клетки; MP, миелоидный предшественник; MDP, предшественник макрофагов и дендритных клеток; CDP, общий предшественник дендритных клеток; CMoP, общий предшественник моноцитов; CD103 + IpDC, CD103 + дендритных клеток lamina propria; CX 3 CR1, CX 3 C-хемокиновый рецептор 1; TipDC, дендритные клетки, продуцирующие фактор некроза опухоли (TNF) и индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS); MDSC, клетка-супрессор миелоидного происхождения; PDC, плазмоцитоидные дендритные клетки; cDC, классические дендритные клетки.

    Вернуться наверх


    3. Характеристика субпопуляций моноцитов человека и мыши.

    Моноциты периферической крови человека определяются по их экспрессии маркеров клеточной поверхности CD14 (корецептор LPS), CD16 (Fc гамма RIII), CD64 (Fc гамма RI) и хемокиновых рецепторов CD192 (также известных как CCR2) (ключевой медиатор миграции моноцитов) и CX 3 CR1 (рецептор фракталкина) (Shi C and Pamer EG 2011). Существует три различных подмножества моноцитов человека: классические, промежуточные и неклассические (таблица 1).Эти субпопуляции могут дополнительно характеризоваться различными уровнями лейкоцитарного антигена человека — связанного с антигеном D (HLA-DR) (самый высокий уровень в промежуточной популяции) и CD195 (также известного как CCR5), а также рецепторов TNFR1 (CD120a) и TNFR2. (CD120b). Экспрессия TNFR1 выше в промежуточных моноцитах, за которыми следуют классические, а затем неклассические моноциты. Напротив, TNFR2 экспрессируется выше в неклассических моноцитах, затем следует промежуточный, с самым низким уровнем экспрессии в классической субпопуляции (Hijdra D et al.2012).

    Моноциты мыши также имеют три субпопуляции (таблица 1), определяемые по экспрессии на их клеточной поверхности Ly6C (также известного как Gr-1), CD43 (Ziegler-Heitbrock L et al.2010), CD11b и хемокиновых рецепторов CD192 для транспортировки и эмиграции ( Tsou CL et al. 2007) и CX 3 CR1 для неоваскуляризации (Kumar AHS et al. 2013). Хотя экспрессия хемокиновых рецепторов помогает определить субпопуляции моноцитов мыши (классические по сравнению с неклассическими), высокий уровень экспрессии CD115 облегчает различение моноцитов крови от гранулоцитов и лимфоцитов, которые также экспрессируют CD11b (Mac-1).

    Дополнительные маркеры, такие как хорошо охарактеризованный маркер макрофагов F4 / 80, также экспрессируются на низких уровнях на моноцитах (Francke A et al. 2011).

    Таблица 1. Основные популяции моноцитов человека и мыши

    Маркеры

    Хемокиновые рецепторы *

    Функция

    ЧЕЛОВЕКА

    Классика:

    90-95% циркулирующих моноцитов

    CD14 привет

    CD16

    CD64 +

    CD62L +

    TNFR1 +

    TNFR2 низкий

    CD192 привет (CCR2 привет )

    CX 3 CR1 низкий

    Фагоцитарная и микробная активность

    Низкая продукция провоспалительных цитокинов

    Средний:

    Незначительная субпопуляция CD16 + субпопуляция

    CD14 привет CD16 + CD64 +
    HLA-DR привет

    TNFR1 привет

    TNFR2 +

    CD192 низкий (CCR2 низкий ) CX 3 CR1 привет
    CD195 + (CCR5 + )

    Провоспалительная функция

    Активно продуцирует TNF-альфа (в ответ на LPS), IL-1beta и IL-6

    Неклассический:

    5-10%

    CD14 низкий CD16 высокий CD64
    TNFR1 низкий

    TNFR2 привет

    CD192 низкий (CCR2 низкий ) CX 3 CR1 привет

    Противовоспалительный, конститутивно продуцирует IL-1RA

    МЫШЬ

    Классика:

    Ly6C привет

    60% циркулирующих моноцитов

    Ly6C привет CD43 низкий CD11b + CD115 + CD62L + Cd11c

    CD192 привет (CCR2 привет ) CX 3 CR1 низкий

    Воспалительные моноциты, вырабатывающие TNF-альфа

    Средний:

    Ly6C привет CD43 привет CD11b + CD115 +

    Провоспалительная функция

    Неклассический:

    Ly6C низкий

    40% циркулирующих моноцитов

    Ly6C низкий CD43 привет CD11b + CD115 + CD62L CD11c +

    CD192 низкий (CCR2 низкий ) CX 3 CR1 привет

    Играет роль в патрулировании раннего иммунного ответа, неоваскуляризации и восстановления тканей

    CCR2, CC-хемокиновый рецептор 2; CX 3 CR1, CX 3 C-хемокиновый рецептор 1, TNFR1, рецептор 1 фактора некроза опухоли; TNFR2, рецептор 2 фактора некроза опухоли; HLA-DR, человеческий лейкоцитарный антиген-антиген D; CCR5, CC-хемокиновый рецептор 5

    Вернуться наверх


    4.Молекулы, участвующие в рекрутировании моноцитов

    Моноциты — это центральные клетки иммунной системы, которые играют ключевую роль в поддержании общего состояния здоровья и реагировании на патогенные инфекции. Однако в первую очередь они действуют как медиаторы воспаления; они также служат источником макрофагов и DC в кровотоке и в тканях. Они демонстрируют высокую фагоцитарную способность к удалению инфицированных и умирающих клеток и играют роль в адаптивном иммунитете, либо непосредственно активируя Т-клетки, либо дифференцируясь в макрофаги и ДК, которые способны индуцировать пролиферацию Т-клеток CD8 + и регулировать активацию CD4 . + Т-лимфоцитов (Geissmann et al.2003 г.).

    Во время инфекции моноциты привлекаются из костного мозга к инфекционным или воспалительным участкам, где они инициируют антимикробную активность или способствуют адаптивным Т-клеточным ответам (Serbina NV et al. 2008, Shi C and Pamer EG 2011). Моноциты также могут быть привлечены к участкам опухоли, где они могут опосредовать механизмы противоопухолевой защиты (Peranzoni E et al. 2010). Следовательно, способность моноцитов перемещаться к участкам тканей является центральным элементом их функций иммунной защиты. Рекрутирование и транспортировка моноцитов в первую очередь опосредуется взаимодействием хемокиновых рецепторов и молекул адгезии, экспрессируемых на клеточной поверхности моноцитов, с их соответствующими партнерами по связыванию.Ниже мы выделяем рецепторы хемокинов и молекулы адгезии, участвующие в этом процессе, которые разделяются между набором классических и неклассических моноцитов. Обсуждаемые результаты в первую очередь относятся к моноцитам мышей, так как рекрутирование моноцитов в первую очередь изучается на мышах. Однако сходство между субпопуляциями моноцитов мыши и человека указывает на консервативную систему, и исследования, проведенные на мышах, полезны для понимания биологии моноцитов человека (Geissmann F et al. 2003).

    Хемокиновые рецепторы и хемокины, участвующие в рекрутинге классических моноцитов

    Большинство циркулирующих моноцитов относятся к классической подгруппе, и они избирательно перемещаются к участкам воспаления (Geissmann F et al.2003 г.). CC-хемокиновый лиганд 2 (CCL2; также известный как MCP1) и CCL7 (также известный как MCP3) связываются с CD192, способствуя эмиграции моноцитов Ly6C hi (Tsou CL et al. 2007) из костного мозга в ткани. Делеция Ccl2 или Ccl7 у мышей приводит к снижению рекрутирования моноцитов на 40-50% во время инфекции, указывая на то, что они необходимы для транспортировки моноцитов во время заражения патогенами (Jia T et al. 2008). Точный механизм CCL2 и CCL7 опосредованного рекрутирования моноцитов неясен; однако было высказано предположение, что экспрессия IL-23 необходима для опосредованного CCL2 и CCL7 рекрутирования воспалительных моноцитов в селезенку во время бактериальной инфекции (Indramohan M et al.2012).

    Моноциты также экспрессируют CD191 (также известный как CCR1) и CD195, которые связываются с рядом хемокинов, включая CCL3 и CCL5 (Mack M et al. 2001, Kaufmann A et al. 2001). Истощение in vivo CD195 и CD191 демонстрирует, что эти хемокиновые рецепторы играют неизбыточную роль в рекрутинге воспалительных моноцитов (Eis V et al. 2004, Braunersreuther V et al. 2007). Было показано, что привлечение моноцитов Ly6C hi к атеросклеротическим бляшкам на мышиной модели атеросклероза частично опосредуется CD195, а также CD192 и CX 3 CR1 (Tacke F et al.2007). Однако определение роли CD191 и CD195 в привлечении моноцитов осложняется тем фактом, что в отличие от CD192, эти хемокиновые рецепторы экспрессируются в широком диапазоне клеток (Shi C and Pamer EG 2011). Следовательно, возможно, что изменения в рекрутировании моноцитов, наблюдаемые у мышей с дефицитом CD191 и CD195, могут быть следствием воздействия на другие популяции клеток, которые экспрессируют эти рецепторы (Shi C and Pamer EG 2011).

    Хемокиновые рецепторы и хемокины, участвующие в рекрутинге неклассических моноцитов

    Неклассические моноциты составляют 40% циркулирующих моноцитов и в основном патрулируют кровеносные сосуды и проникают в невоспаленные ткани.При воспалительных условиях они рекрутируются в места инфекции раньше, чем классические моноциты (Auffray C et al. 2007). Они в первую очередь отвечают на CX 3 CL1, лиганд для CX 3 CR1, который экспрессируется на моноцитах. Экспрессия CX 3 CL1 может быть обнаружена в маргинальной зоне селезенки во время инфекции, и было показано, что это опосредует раннее привлечение моноцитов Ly6C low в селезенку. Удаление CX 3 CR1 приводит к уменьшению патрулирования моноцитов Ly6C low и уменьшению рекрутирования моноцитов Ly6C hi в селезенку во время бактериальной инфекции (Auffray C et al.2009 г.). CD195 также играет роль в рекрутировании моноцитов Ly6C low . На модели атеросклероза на мышах было показано, что рекрутирование моноцитов Ly6C low частично зависит от CD195, который в этой субпопуляции моноцитов сильно повышен.

    Другие рецепторы хемокинов, которые, как было показано, участвуют в рекрутировании как классических, так и неклассических моноцитов, включают CD196 (также известный как CCR6), CD197 (также известный как CCR7), CDw198 (также известный как CCR8), рецептор антигена Даффи для хемокинов. (DARC) и CXC-хемокиновый рецептор 2 (CXCR2).Однако они менее изучены, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять их роль в перемещении моноцитов во время инфекции и воспаления (Shi C and Pamer EG 2011).

    Молекулы адгезии, участвующие в привлечении моноцитов

    Рекрутирование и доставка моноцитов также зависит от экспрессии интегринов и других адгезионных молекул на активированных эндотелиальных клетках (Ley K et al. 2007). Например, было показано, что моноциты Ly6C hi экспрессируют гликопротеин-лиганд 1 P-селектина (PSGL1), L-селектин (также известный как CD62L), антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов (LFA1; также известный как интегрин αLβ2), макрофаги. рецептор 1 (MAC1; также известный как αMβ2), молекула адгезии 1 эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM1) и очень поздний антиген 4 (VLA4; также известный как интегрин α4β1).Все эти молекулы участвуют в адгезии и миграции моноцитов (Shi C and Pamer EG 2011).

    Моноциты также экспрессируют молекулу адгезии лейкоцитов CD226 (DNAM-1; также обнаруживается на NK-клетках, субпопуляциях Т-клеток, тучных клетках и тромбоцитах), и взаимодействие этой молекулы с CD155 (экспрессируемым в соединениях на первичных эндотелиальных клетках) регулирует миграцию моноцитов через клетки соединения (Xu Z and Jin B 2010).

    Вернуться наверх

    Таблица 2 суммирует молекулы адгезии и хемокиновые рецепторы, участвующие в привлечении моноцитов, а также их соответствующие партнеры по связыванию.

    Таблица 2. Молекулы, участвующие в рекрутинге и торговле моноцитами

    Хемокиновые рецепторы

    Соответствующие лиганды

    CD191 (CCR1)

    CD192 (CCR2)

    CX 3 CR1

    CD195 (CCR5)

    CD196 (CCR6)

    CD197 (CCR7)

    CDw198 (CCR8)

    CXCR2

    CCL3 (MIP-1α), CCL5 (RANTES), MCP2 (CCL8)

    CCL2 (MCP1), CCL7 (MCP3), CCL12 (MCP5)

    CX 3 CL1

    CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES)

    CCL20 (MIP-3α)

    CCL19 (MIP-3β)

    CCL1

    CXCL1 (GROα), CXCL2 (GROβ), CXCL3 (GROγ), MIF

    Молекулы адгезии

    Обязательные партнеры

    L-селектин

    PSGL1

    LFA1

    MAC1

    VLA4

    PECAM1

    DNAM-1 (CD226)

    Гликопротеины, CD34, GLYCAM1 и MADCAM1

    Р-селектин и Е-селектин

    ICAM1

    ICAM1

    VCAM1

    Эндотелиальный PECAM1

    CD155

    По материалам Shi C и Pamer G et al.2011 и Kalmark KR et al. 2012. CCL, CC-хемокиновый лиганд; CCR, CC-хемокиновый рецептор; CX 3 CL1, CX 3 C-хемокиновый лиганд 1; CX 3 CR1, CX 3 C-хемокиновый рецептор 1; CXCR2, CXC-хемокиновый рецептор 2; GLYCAM1, молекула 1 клеточной адгезии, зависимая от гликозилирования; ICAM1, молекула межклеточной адгезии 1; LFA1, антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов; MAC1, рецептор макрофагов 1; MADCAM1, адгезионная молекула 1 для адгезии клеток слизистой оболочки; MIF, фактор ингибирования миграции макрофагов; PECAM1, молекула адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов; PSGL1, гликопротеиновый лиганд 1 P-селектина; VCAM1, молекула адгезии сосудистых клеток 1; VLA4, очень поздний антиген 4; МСР, хемотаксический белок моноцитов; RANTES, регулируется при активации, экспрессируются и секретируются нормальные Т-клетки; MIP, воспалительный белок макрофагов, DNAM-1, ДНКX Accessory Molecule-1.


    5. Моноциты в болезни

    Моноциты играют решающую роль в поддержании здоровья. Следовательно, повышенная продукция или отсутствие моноцитов приводит к заболеванию. Моноцитоз определяется как увеличение абсолютного количества моноцитов крови до более чем 800 / мкл. Повышение пролиферативной активности моноцитов в костном мозге в ответ на воспаление, ведущее к моноцитозу, было впервые зарегистрировано в 1970-х годах (Meuret G et al. 1974). Теперь известно, что моноцитоз является индикатором различных воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание, желудочно-кишечные расстройства, саркоидоз, а также вирусные и бактериальные инфекции.Это также происходит у пациентов с онкологическими заболеваниями и хроническими заболеваниями, такими как туберкулез (Dutta P and Nahrendorf M, 2014). С другой стороны, моноцитопения — это недостаток или отсутствие моноцитов в кровообращении. Синдром моноцитопении и микобактериальной инфекции (MonoMAC) характеризуется комбинированным отсутствием циркулирующих моноцитов, DC, B-клеток и естественных клеток-киллеров (Vinh DC et al. 2010). Этот синдром встречается у пациентов с мутациями в гене гематопоэтического фактора транскрипции GATA2 (Camargo JF et al.2013) , и клинически проявляется как нетуберкулезная микобактериальная инфекция на участках кожи или инфекция генитального вируса папилломы человека, которая имеет высокий риск прогрессирования до рака половых органов (Vinh DC et al. 2010).

    Моноциты также могут быть полезными или вредными при таких заболеваниях, как атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, фиброз печени, болезнь Альцгеймера и рак (Yang J et al. 2014, Karlmark KR et al. 2012). Ниже мы описываем роль моноцитов в развитии атеросклероза, фиброза печени, болезни Альцгеймера и прогрессирования опухоли.

    Вернуться наверх

    Атеросклероз

    Атеросклероз — это утолщение артериальной стенки, вызванное накоплением холестерина, что приводит к образованию бляшек и закупорке артерий. Это основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая заболевание периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, инсульт и сердечный приступ. Воспалительные моноциты являются основным клеточным компонентом атеросклеротических бляшек (Zhang D et al. 2012). Было показано, что классические моноциты накапливаются в атеросклеротических бляшках за счет рекрутирования через CD192, CD195 и CX 3 CR1 и играют главную роль в прогрессировании бляшек, тем самым обостряя заболевание.Они способствуют воспалению сосудов при атеросклерозе, продуцируя воспалительные цитокины и индуцируя активацию Т-клеток через взаимодействие CD40-CD40L (Yang J et al. 2014). Мыши с дефицитом CX 3 CR1 демонстрируют сниженную тяжесть заболевания на мышиной модели атеросклероза из-за снижения выживаемости инфильтрирующих моноцитов и макрофагов (Combadie’re C et al. 2003). Это указывает на то, что терапевтическое ингибирование рекрутирования моноцитов может значительно повлиять на прогрессирование атеросклероза.Кроме того, моноклональные антитела против CD40L уменьшают осложнения, связанные с атеросклерозом, что позволяет предположить, что ингибирование передачи сигналов CD40 моноцитов / макрофагов при сердечно-сосудистых заболеваниях может быть полезной терапевтической стратегией (Kawai T. et al. 2000).

    Фиброз печени

    Фиброз печени вызывается длительным воздействием на печень через инфекцию гепатита B или C или хронический алкоголизм. Это приводит к отложению коллагена типа 1 во внеклеточном пространстве, что в конечном итоге ухудшает функцию печени.Мышиные модели фиброза печени демонстрируют повышенную инфильтрацию моноцитов Ly6C hi CCR2 + в печень. Эти моноциты продуцируют профиброгенные цитокины, такие как IL-6 и TGF beta-1, которые активируют вырабатывающие коллаген клетки в печени, что приводит к усилению фиброза (Karlmark KR et al. 2009). Истощение CCR2 у мышей приводит к снижению инфильтрации моноцитов Ly6C hi в печень и снижению фиброза печени (Karlmark KR et al. 2009). Это демонстрирует отрицательный эффект инфильтрации моноцитов Ly6C hi CCR2 + на прогрессирование фиброза печени.Однако на более поздних стадиях заболевания моноциты также играют роль в уменьшении фиброза печени. Проникающие моноциты могут дифференцироваться в макрофаги, которые секретируют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые разрушают отложения коллагена, что приводит к регрессии фиброза (Karlmark KR et al. 2012).

    Болезнь Альцгеймера

    Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенное неврологическое заболевание, поражающее пожилых людей во всем мире. Он характеризуется наличием бляшек бета-амилоида (Aβ) в паренхиме мозга.Исследования показали, что Aβ может рекрутировать моноциты в мозг (Feng Y et al. 2011). Однако было показано, что циркулирующие и инфильтрирующие моноциты очищают бляшки Aβ (Thèriault O et al. 2015). Хотя обе субпопуляции моноцитов играют роль в AD, неклассические (Ly6C low / CD14 low CD16 hi ) противовоспалительные моноциты более значительно способствуют удалению бляшек Aβ у пациентов с AD и мышиных моделей AD ( Терио П и др., 2015). Эта подгруппа патрулирующих моноцитов устраняет микроагрегаты Aβ путем интернализации и транспортировки их из микрососудов головного мозга в кровоток (Michaud JP et al.2013). Однако исследования также показали, что инфильтрирующие моноциты демонстрируют нарушение фагоцитарной способности при AD, что снижает их способность фагоцитировать бляшки Aβ (Karlmark KR et al. 2012). Это указывает на то, что механизмы, используемые при инфильтрации моноцитов для удаления бляшек Aβ, зависят не только от их фагоцитарной способности.

    Прогрессирование опухоли

    Недавние исследования продемонстрировали противоречивую роль моноцитов в онкогенезе и удалении опухоли. Моноциты могут опосредовать противоопухолевые ответы, представляя ассоциированные с опухолью антигены цитотоксическим Т-клеткам (ЦКО), инфильтрирующим опухоль, для индукции уничтожения опухоли.Однако активность моноцитов часто деактивируется при раке, что приводит к снижению способности моноцитов активировать CTL и секретировать воспалительные цитокины IFN-гамма, TNF-альфа и IL-12. Кроме того, моноциты в микроокружении опухоли демонстрируют повышенную способность продуцировать ИЛ-10, иммунодепрессивный цитокин (Pardoll D 2003). Это демонстрирует ингибирующую роль, которую среда опухоли играет в противоопухолевой функции моноцитов. Клетки-супрессоры миелоидного происхождения, которые происходят в основном из моноцитов Ly6C hi , также секретируют IL-10 для подавления активности Т-клеток, инфильтрирующих опухоль.Совместное культивирование моноцитов CD14 + с различными опухолевыми клетками показало, что опухоли экспрессируют высокие уровни простагландина, который также играет роль в деактивации противоопухолевой функции моноцитов (Doseff AI and Parihar A 2015).

    Однако моноциты могут участвовать в росте опухоли, способствуя ангиогенезу, который является критическим процессом в прогрессии опухоли (Lin et al. 2001). Было показано, что моноциты Ly6C + CD11b + напрямую способствуют ангиогенезу через паракринные механизмы (Yang L et al.2004 г.). Более того, моноциты, экспрессирующие Tie-2 рецептор ангиопоэтина (ТЕМ), которые происходят из неклассических моноцитов, также вносят вклад в ангиогенез опухоли (Venneri MA et al. 2007).

    Эти исследования ясно демонстрируют, что в контексте заболевания моноциты часто играют двойную роль и могут быть ключевыми терапевтическими мишенями для лечения заболевания.

    Вернуться наверх

    Дальнейшее чтение моноцитов


    Рекомендации

    1. Auffray C et al.(2007). Мониторинг кровеносных сосудов и тканей популяцией моноцитов с патрулирующим поведением. Science 317, 666-670.
    2. Auffray C et al. (2009). CX3CR1 + CD115 + CD135 + общие предшественники макрофагов / DC и роль CX3CR1 в их ответе на воспаление. J Exp Med 206, 595-606.
    3. Braunersreuther V et al. (2007). Дефицит Ccr5, но не Ccr1, снижает развитие индуцированного диетой атеросклероза у мышей. Артериосклер Thromb Vasc Biol 27, 373-379.
    4. Camargo JF et al. (2013). Синдром MonoMAC у пациента с мутацией GATA2 : отчет о болезни и обзор литературы. Clin Infect Dis 57, 697-699.
    5. Combadie’re C et al. (2003). Снижение образования атеросклеротических поражений у мышей с двойным нокаутом CX3CR1 / аполипопротеин E. Тираж 107, 1009-1016.
    6. Дозефф А.И., Парихар А. (2015). Подмножества моноцитов и их роль в прогрессировании опухоли. Д-р Субхра Бисвас (ред.), InTech, DOI: 10.5772 / 32615.
    7. Дутта П. и Нахрендорф М. (2014). Регуляция и последствия моноцитоза. Immunol Rev 262, 167-178.
    8. Eis V et al. (2004). Хемокиновый рецептор CCR1, но не CCR5, опосредует рекрутирование лейкоцитов и последующий фиброз почек после односторонней обструкции мочеточника. J Am Soc Nephrol 15, 337-347.
    9. Feng Y et al. (2011). Моноциты и болезнь Альцгеймера. Neurosci Bull 27, 115-122.
    10. Fogg DK et al. (2006). Клоногенный предшественник костного мозга, специфичный для макрофагов и дендритных клеток.Наука 311, 83-87.
    11. Francke A et al. (2011). Получение зрелых моноцитов мыши из гетерогенного костного мозга и описание их свойств. J. Histochem Cytochem 59, 813-825.
    12. Geissmann F et al. (2003). Моноциты крови состоят из двух основных подгрупп с различными миграционными свойствами. Иммунитет 19, 71-82.
    13. Geissmann F et al. (2010). Развитие моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. Наука 327, 656-661.
    14. Ginhoux F и Jung S (2014).Моноциты и макрофаги: пути развития и тканевый гомеостаз. Нат Рев Иммунол 14, 392-404.
    15. Hettinger J et al. (2013). Происхождение моноцитов и макрофагов у преданного предшественника. Нат Иммунол 14, 821-830.
    16. Hijdra D et al. (2012). Дифференциальная экспрессия TNFR1 (CD120a) и TNFR2 (CD120b) в субпопуляциях моноцитов человека. J Inflamm (Лондон) 9, 38-43.
    17. Indramohan M et al. (2012). Рекрутинг воспалительных моноцитов регулируется интерлейкином-23 во время системной бактериальной инфекции.Infect Immun 80, 4099-4105.
    18. Jia T et al. (2008). Дополнительные роли MCP-1 и MCP-3 в CCR2-опосредованном рекрутинге воспалительных моноцитов во время инфекции Listeria monocytogenes . Дж. Иммунол 180, 6846-6853.
    19. Karlmark KR et al. (2009). Рекрутирование в печень субпопуляции воспалительных моноцитов Gr1 + при повреждении печени способствует фиброзу печени. Гепатология 50, 261-274.
    20. Kalmark KR et al. (2012). Моноциты в здоровье и болезни — Миниобзор. Eur J Microbiol Immunol (Bp) 2, 97-102.
    21. Кауфманн А. и др. (2001). Повышение экспрессии CCR1 и CCR5 и усиление функционального ответа на MIP-1α при дифференцировке моноцитов человека в макрофаги. J Leukoc Biol 69, 248-252.
    22. Kawai T. et al. (2000). Тромбоэмболические осложнения после лечения моноклональными антителами против лиганда CD40. Нат Мед 6, 114.
    23. Kumar AHS et al. (2013). Роль рецептора CX3CR1 в неоваскуляризации, управляемой моноцитами / макрофагами. PLoS One 8, e57230
    24. Ley K et al.(2007). Попадание в очаг воспаления: обновился каскад адгезии лейкоцитов. Nat Rev Immunol 7, 678-689.
    25. Lin et al. (2001). Колониестимулирующий фактор 1 способствует прогрессированию опухолей молочной железы до злокачественных новообразований. J Exp Med 193, 727-740.
    26. Mack M et al. (2001). Экспрессия и характеристика хемокиновых рецепторов CCR2 и CCR5 у мышей. J. Immunol. 166, 4697-4704.
    27. Meuret G et al. (1974). Кинетика моноцитопоэза человека. Кровь 44, 801-816.
    28. Michaud JP et al.(2013). Визуализация in vivo в режиме реального времени показывает способность моноцитов очищать сосудистый бета-амилоид. Cell Rep 5, 646-653.
    29. Натан CF (2008). Наследие Мечникова в 2008 году. Nat Immunol. 9, 695-698.
    30. Пардолл Д. (2003). Считает ли иммунная система опухоли чужеродными или собственными? Анну Рев Иммунол 21, 807-839.
    31. Peranzoni E et al. (2010). Гетерогенность и подгруппа клеток-супрессоров миелоидного происхождения. Curr Opin Immunol 22, 238-244.
    32. Роббинс С.С. и соавт.(2012). Экстрамедуллярный гемопоэз генерирует моноциты Ly-6C high , которые инфильтрируют атеросклеротические поражения. Тираж 125, 363-374.
    33. Сербина Н.В. и соавт. (2008). Опосредованная моноцитами защита от микробных патогенов. Анну Рев Иммунол 26, 421-452.
    34. Ши С. и Памер Э. Г. (2011). Рекрутирование моноцитов во время инфекции и воспаления. Nat Rev Immunol 11, 762-774.
    35. Stefater JA et al. (2011). Полицейские-макрофаги Мечникова в развитии, гомеостазе и регенерации.Trends Mol Med 17, 743-752.
    36. Swirski FK et al. (2009). Идентификация моноцитов селезеночного резервуара и их размещение в очагах воспаления. Science 325, 612-616.
    37. Tacke F и Randolph GJ (2006). Миграционная судьба и дифференциация субпопуляций моноцитов крови. Иммунобиология 211, 609-618.
    38. Tacke F et al. (2007). Субпопуляции моноцитов по-разному используют CCR2, CCR5 и CX3CR1 для накопления в атеросклеротических бляшках. Дж. Клин Инвест 117, 185–194.
    39. Thèriault P et al.(2015). Динамика моноцитов и микроглии при болезни Альцгеймера. Alzheimer’s Res Ther 7, 41.
    40. Tsou CL et al. (2007). Важнейшие роли CCR2 и MCP-3 в мобилизации моноцитов из костного мозга и привлечении к участкам воспаления. Дж. Клин Инвест 117, 902-909.
    41. ван Фурт Р. и Кон З. А. (1968). Происхождение и кинетика мононуклеарных фагоцитов. J Exp Med 128, 415-435.
    42. ван Фурт Р. и Слюитер В. (1986). Распределение моноцитов крови между краевым и циркулирующим пулами.J Exp Med 163, 474-479.
    43. van Furth R et al. (1972). Система мононуклеарных фагоцитов: новая классификация макрофагов, моноцитов и их клеток-предшественников. Bull World Health Organ 46, 845-852.
    44. Venneri MA et al. (2007). Идентификация проангиогенных TIE2-экспрессирующих моноцитов (TEMS) в периферической крови человека и при раке. Кровь 109, 5276-5285.
    45. Винь Д.К. и др. (2010). Аутосомно-доминантная и спорадическая моноцитопения с восприимчивостью к микобактериям, грибам, папилломавирусам и миелодисплазии.Кровь 115, 1519-1529 гг.
    46. Сюй Цзы и Цзинь Б. (2010). Новый интерфейс, состоящий из гомологичных членов суперсемейства иммуноглобулинов с множеством функций. Cell Mol Immunol 7, 11-19.
    47. Ян л и др. (2004). Экспансия миелоидных иммуносупрессорных клеток Gr1 + CD11b + в хозяине, несущем опухоль, напрямую способствует ангиогенезу опухоли. Cancer Cell 6, 409-421.
    48. Ян Дж и др. (2014). Дифференциация моноцитов и макрофагов: воспалительные моноциты кровообращения как биомаркеры воспалительных заболеваний.Биомарк Res 2, 1.
    49. Zhang D et al. (2012). Тяжелая гипергомоцистеинемия способствует дифференцировке выделенных из костного мозга и резидентных воспалительных моноцитов и атеросклероза у мышей с дефицитом LDLr / CBS. Circ Res 111, 37–49.
    50. Ziegler-Heitbrock L et al. (2010). Номенклатура моноцитов и дендритных клеток крови. Кровь 116, е74-80.

    Вернуться наверх

    Типы белых кровяных телец

    Белые кровяные клетки — это клетки, которые помогают организму бороться с инфекцией. Существует ряд различных типов и подтипов белых кровяных телец, каждый из которых играет свою роль.

    Три основных типа лейкоцитов:

    • Гранулоциты
    • Моноциты
    • Лимфоциты

    Гранулоциты

    Существуют три разные формы гранулоцитов:

    • Нейтрофилы
    • 0 Эозинофилы

    • Базофилы
    • Базофилы являются фагоцитами, то есть они способны поглощать чужеродные клетки, такие как бактерии, вирусы и других паразитов.

      Гранулоциты называются так потому, что эти клетки содержат гранулы ферментов, которые помогают переваривать вторгшиеся микробы.Гранулоциты составляют около 60% наших лейкоцитов.

      Нейтрофилы, безусловно, являются наиболее распространенными из этих клеток. Каждая нейтрофильная клетка за свою жизнь может проглотить от 5 до 20 бактерий.

      Эозинофилы участвуют в аллергических реакциях и могут атаковать многоклеточных паразитов, таких как черви.

      Базофилы также участвуют в аллергических реакциях и могут выделять гистамин, который помогает вызвать воспаление, и гепари, который предотвращает свертывание крови.

      Моноциты

      Моноциты могут развиваться в два типа клеток:

      • Дендритные клетки — это антигенпрезентирующие клетки, которые способны выделять клетки, которые являются антигенами (инородными телами), которые необходимо разрушить лимфоцитами.
      • Макрофаги — это фагоцитарные клетки, которые больше и живут дольше нейтрофилов. Макрофаги также могут действовать как антигенпрезентирующие клетки.

      Лимфоциты

      Лимфоциты — это клетки, которые помогают регулировать иммунную систему организма.

      Основными типами лимфоцитов являются:

      • В-лимфоциты (В-клетки)
      • Т-лимфоциты (Т-клетки)

      В-лимфоциты

      В-лимфоциты способны выделять антитела, которые представляют собой белки Y-образной формы, которые связываются с инфицированными микробами. или инфицированные клетки тела.

      Антитела могут нейтрализовать микроб-мишень или пометить его для атаки Т-лимфоцитами.

      Т-лимфоциты

      Существует ряд различных Т-лимфоцитов:

      • Т-хелперные Т-клетки выделяют белок, называемый цитокинами, которые помогают дополнительно направлять ответ других белых кровяных телец.
      • Цитотоксические Т-клетки (также известные как естественные Т-клетки-киллеры) способны выделять молекулы, убивающие вирусы и другие антигены.
      • Т-клетки памяти появятся после того, как организм поборется с инфекцией, и помогут ему легче справиться с любой будущей инфекцией того же типа.
      • Регуляторные Т-клетки (также известные как Т-супрессоры) помогают регулировать другие Т-клетки, чтобы предотвратить их нацеливание на собственные клетки организма.

      Т-лимфоциты и диабет 1 типа

      При диабете 1 типа Т-клетки-киллеры нацелены и убивают собственные инсулино-продуцирующие клетки организма. Даже если будут трансплантированы новые островковые клетки, продуцирующие инсулин, Т-клетки все равно будут испытывать эти клетки.

      В результате людям, перенесшим трансплантацию островковых клеток, необходимо принимать сильные антииммунные препараты для сохранения трансплантированных клеток.

      Поэтому исследователи изучают способы регулирования иммунного ответа при диабете 1 типа.

      Трансплантаты костного мозга имеют определенный успех в модулировании иммунной системы, однако трансплантаты костного мозга создают риск развития осложнений.

      Вакцины против диабета 1 типа разрабатываются рядом исследовательских групп по всему миру. Вакцины успешно излечивают мышей, но уровень успеха еще предстоит повторить на людях.

      Классические моноциты, невоспалительный фенотип, демонстрируют наиболее устойчивый провоспалительный ответ на LPS in vitro после немедленного цитометрического анализа.

      % PDF-1.7
      %
      1 0 obj
      > / Метаданные 4 0 R / Страницы 2 0 R / StructTreeRoot 3 0 R / Тип / Каталог / Средство просмотра Настройки 5 0 R >>
      endobj
      4 0 obj
      > поток
      Microsoft® Word для приложений Office 365 / pdf

    • Клаудио Карсулович
    • Классические моноциты, невоспалительный фенотип, демонстрируют наиболее устойчивый провоспалительный ответ на ЛПС in vitro после немедленного цитометрического анализа
    • Microsoft® Word для Office 3652020-05-04T15: 41: 35-04: 002021-02-20T20: 26: 09-08: 002021-02-20T20: 26: 09-08: 00uuid: 14B14A7B-4F92-4BDE-A810 -6

      A31351uuid: 2f452a2e-1dd2-11b2-0a00-

      0000000
      конечный поток
      endobj
      2 0 obj
      >
      endobj
      3 0 obj
      >
      endobj
      5 0 obj
      >
      endobj
      73 0 объект
      >
      endobj
      74 0 объект
      >
      endobj
      76 0 объект
      [104 0 R 105 0 R 106 0 R 107 0 R 108 0 R 109 0 R 238 0 R 239 0 R 240 0 R 241 0 R 242 0 R 111 0 R 112 0 R 113 0 R 114 0 R 115 0 R 116 0 117 0 R 243 0 R 244 0 R 245 0 R]
      endobj
      77 0 объект
      >
      endobj
      78 0 объект
      >
      endobj
      79 0 объект
      >
      endobj
      80 0 объект
      [249 0 R 253 0 R 250 0 R 254 0 R 251 0 R 255 0 R 252 0 R 256 0 R 257 0 R 258 ​​0 R 259 0 R 260 0 R 261 0 R 262 0 R 263 0 R 264 0 R 265 0 R 266 0 R 267 0 R 268 0 R 269 0 R 270 0 R 271 0 R 272 0 R 273 0 R 274 0 R 275 0 R 276 0 R 277 0 R 278 0 R 279 0 R 280 0 R 281 0 R 282 0 R 283 0 R 124 0 R]
      endobj
      81 0 объект
      >
      endobj
      82 0 объект
      >
      endobj
      83 0 объект
      >
      endobj
      84 0 объект
      >
      endobj
      85 0 объект
      >
      endobj
      86 0 объект
      >
      endobj
      87 0 объект
      >
      endobj
      88 0 объект
      >
      endobj
      89 0 объект
      >
      endobj
      90 0 объект
      >
      endobj
      91 0 объект
      >
      endobj
      92 0 объект
      >
      endobj
      93 0 объект
      >
      endobj
      94 0 объект
      >
      endobj
      95 0 объект
      >
      endobj
      96 0 объект
      [125 0 R 126 0 R 299 0 R 128 0 R 300 0 R 129 0 R 301 0 R 130 0 R 302 0 R 302 0 R 302 0 R 302 0 R 302 0 R 131 0 R 132 0 R]
      endobj
      97 0 объект
      [133 0 R 134 0 R 135 0 R 136 0 R 137 0 R 138 0 R 139 0 R 140 0 R 141 0 R 142 0 R 311 0 R 312 0 R 313 0 R 144 0 R 145 0 R]
      endobj
      98 0 объект
      >
      endobj
      99 0 объект
      [146 0 R 147 0 R 148 0 R 149 0 R 150 0 R 151 0 R 153 0 R 154 0 R 155 0 R 156 0 R 157 0 R 152 0 R]
      endobj
      100 0 объект
      [158 0 R 159 0 R 160 0 R 162 0 R 163 0 R 164 0 R 165 0 R 166 0 R 167 0 R 168 0 R 169 0 R 170 0 R 171 0 R 172 0 R 173 0 R 174 0 R 175 0 R 176 0 R 177 0 R 178 0 R 179 0 R 180 0 R 181 0 R 182 0 R 183 0 R 184 0 R 161 0 R]
      endobj
      101 0 объект
      [185 0 R 186 0 R 188 0 R 189 0 R 190 0 R 191 0 R 192 0 R 193 0 R 194 0 R 195 0 R 196 0 R 197 0 R 198 0 R 199 0 R 200 0 R 201 0 R 202 0 203 руб. 0 204 руб. 0 205 руб. 0 206 руб. 0 207 руб. 0 208 руб. 0 209 руб. 0 187 руб.]
      endobj
      102 0 объект
      [210 0 R 211 0 R 213 0 R 214 0 R 215 0 R 216 0 R 217 0 R 218 0 R 219 0 R 220 0 R 221 0 R 222 0 R 223 0 R 224 0 R 212 0 R]
      endobj
      103 0 объект
      [225 0 R 226 0 R 227 0 R 228 0 R 229 0 R 230 0 R 231 0 R 232 0 R 233 0 R 234 0 R 235 0 R 236 0 R 237 0 R]
      endobj
      225 0 объект
      >
      endobj
      226 0 объект
      >
      endobj
      227 0 объект
      >
      endobj
      228 0 объект
      >
      endobj
      229 0 объект
      >
      endobj
      230 0 объект
      >
      endobj
      231 0 объект
      >
      endobj
      232 0 объект
      >
      endobj
      233 0 объект
      >
      endobj
      234 0 объект
      >
      endobj
      235 0 объект
      >
      endobj
      236 0 объект
      >
      endobj
      237 0 объект
      >
      endobj
      75 0 объект
      >
      endobj
      14 0 объект
      > / MediaBox [0 0 612 792] / Parent 2 0 R / Resources> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / StructParents 27 / Tabs / S / Type / Page >>
      endobj
      316 0 объект
      [320 0 R]
      endobj
      317 0 объект
      > поток
      HW] W8} Wo @ Xn3̈́N; v ׯ T% [ny \ * U {) yidUpbqtΚ: w «q) [uv ~ g = yw; t9ryz {1Kbj7q ٿ u ‘~ 1w1sCRZ7M ~] |: lVC ~ Rcnt ׿ x {! WIOihoXt
      YUe {UƕTW ޢ UIZ6 ե M «B% & qlJ +
      К) U1L]] BT’0p / P> zdQ ~ Sl (7bnn> Jy0 ^ B ^ \ 2} * | QF \ lQAw5b = 3 ~.

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *