» Очаги в легких фиброзные: симптомы, лечение и профилактика — Медицинский центр «Лотос»

Содержание

Фиброз легких: причины, симптомы, лечение заболевания | Диффузный, интерстициальный, линейный, очаговый, идиопатический легочный фиброз

Фиброз – диагноз, указывающий на образование рубцов, фиброз легких – образование рубцов в легких. У пациентов с таким диагнозом снижены эластичные свойства и растяжимость легочной ткани, затруднено прохождение кислорода через стенки альвеол. Заболевание крайне сложно лечится и может привести к необратимым последствиям. Патология обнаруживается в большинстве случаев у людей старше 60 лет.

Симптоматика фиброза

Среди ярко выраженных симптомов фиброза легких:

  • одышка, которая усиливается после физической нагрузки,
  • приступы сухого кашля,
  • не проходящая боль в области грудной клетки,
  • хрипы,
  • изменение окраски губ и конечностей,
  • увеличение фаланг,
  • снижение массы тела,
  • быстрая утомляемость и общая слабость.

Другие болезни органов дыхательной системы также обладают схожей симптоматикой, поэтому при появлении неприятных сигналов лучше всего незамедлительно обратиться к врачу. Точно поставленный диагноз поможет в короткие сроки принять наиболее верное решение о схеме лечения и приступить к ее реализации.

Причины заболевания

Патология может быть вызвана различными причинами:

  • наследственная предрасположенность,
  • воспалительные процессы в легких,
  • инфекционные заболевания,
  • негативное влияние окружающей среды,
  • работа на вредном производстве,
  • воздействие лучевой терапии,
  • хронические аутоиммунные болезни,
  • осложнение болезней легких,
  • лечение различными препаратами.

Вредные привычки, например курение, также могут вызвать опасную патологию. Однако встречаются случаи развития болезни без наличия какой-либо ярко выраженной причины. Каждый конкретный пациент должен пройти полноценное обследование для выявления факторов, повлиявших на возникновение патологии, это поможет подобрать правильное лечение, которое значительно улучшит состояние.

Виды заболевания

Выделяют два основных вида легочного фиброза:

  • идиопатический фиброз легких, когда невозможно установить причину заболевания,
  • интерстициальный фиброз, когда причина четко установлена.

Кроме того, по форме заболевание может быть односторонним и двусторонним, очаговым, когда поражен небольшой отдельный участок органа, и тотальным.

Методы диагностики

С целью диагностики заболевания врач-пульмонолог назначит пациенту:

  • общий анализ крови,
  • рентгеновское обследование,
  • КТ и МРТ легких,
  • биопсию тканей,
  • проведение дыхательных тестов.

Какие бывают осложнения?

Если оставить симптомы фиброза легких без внимания, возможны серьезные последствия и осложнения:

  • дыхательная недостаточность,
  • легочная гипертензия,
  • хроническое легочное сердце,
  • вторичные инфекции.

Методы профилактики

Для того чтобы сохранить здоровье легких, важно соблюдать важные правила:

  • использовать средства индивидуальной защиты при работе на вредных производствах,
  • отказаться от вредных привычек,
  • своевременно лечить болезни легких и другие инфекционные заболевания,
  • контролировать состояние органов дыхания при прохождении различных методов диагностики и лечения, а также приеме определенных препаратов.

Лечение фиброза

Лечение заболевания назначается профессиональным специалистом, с учетом результатов обследования и особенностей течения болезни у пациента. Существует целый ряд препаратов, которые помогают предотвратить присоединение различных инфекций, развитие воспалений. Лечение фиброза подкрепляется лечебной дыхательной гимнастикой и полным исключением провоцирующих факторов. При тотальной форме заболевания рекомендуется оперативное вмешательство.

На ранних стадиях заболевания применяется терапия, способствующая уменьшению образования рубцов. Проконсультироваться с пульмонологом и записаться на прием вы можете, позвонив в нашу клинику или через форму на сайте.

УЗНАТЬ ЦЕНЫ

Насколько фатальны для легких последствия коронавируса и есть ли шанс их восстановить: отвечает профессор-пульмонолог

А также у кого повышенный риск развития фиброза, пояснил один из ведущих экспертов по COVID-19, доктор медицинских наук Кирилл Зыков.

ЧТО ЗНАЧАТ ДИАГНОЗЫ «ПНЕВМОСКЛЕРОЗ» И «ПНЕВМОФИБРОЗ»

— Больше всего пациенты, переболевшие коронавирусной инфекцией, боятся фиброза легких, именно о нем нас спрашивают чаще всего, — рассказывает врач-пульмонолог, доктор медицинских наук, профессор РАН, заведующий кафедрой факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Кирилл Зыков.

 — В диагнозе может быть написано «пневмосклероз», «пневмофиброз» — это, по большому счету, синонимы. Речь идет о разрастании в легких соединительной ткани. Это бывает по разным причинам: из-за воспалительного, из-за дистрофического процесса. В итоге нарушается основная задача легких: обеспечение газообмена. У людей из-за этого возникает одышка, сначала при физнагрузках, а при обширном фиброзе — даже в состоянии покоя.

При этом нужно помнить, что возможности наших легких очень значительны. И если после перенесенного заболевания, в том числе COVID-19, есть какой-то локальный пневмосклероз, относительно небольшие изменения, это не влияет на функциональные возможности легких. То есть человек попросту не почувствует каких-то неприятных последствий.

— Можно ли назвать процент или примерный масштаб повреждения легких, при которых такие последствия уже будут ощутимы?

— В ситуации с COVID-19 обнаружилась поразительная особенность: клиническое состояние, ощущения самого пациента могут не совпадать со степенью повреждения легких на КТ (компьютерной томографии) и по лабораторным данным. Этот одна из загадок новой инфекции. Порой возникает ощущение, что эти параметры живут своей жизнью, независимо друг от друга. Иногда мы видим, что у пациента на КТ поврежден достаточно большой объем легких, а человек уверяет, что чувствует себя нормально. И есть обратная ситуация, когда у больного выраженная одышка, высокая температура, а изменения на КТ довольно незначительны. Эту тайну коронавируса еще предстоит раскрыть.

ЧЕМ ДОЛЬШЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ, ТЕМ БОЛЬШЕ ФИБРОЗНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

— От врачей сейчас часто можно услышать: о коронавирусной инфекции мы пока знаем мало, и непонятно, что дальше будет с легкими у переболевших.

— На самом деле сейчас мы можем ориентироваться на опыт предыдущих вспышек коронавирусов — SARS, или атипичной пневмонии, в 2002 — 2003 гг. и MERS, или Ближневосточного респираторного синдрома, в 2012 — 2013 гг. Срок наблюдения за пациентами, перенесшими эти виды коронавирусной инфекции, уже достаточно большой. В то время как срок нашего знакомства с COVID-19 всего около полугода.

Поэтому мы можем экстраполировать, то есть переносить данные предыдущих наблюдений на нынешнюю ситуацию. Если говорить об оценках последствий и конкретных цифрах, то большую роль играет тяжесть состояния, в котором госпитализировались пациенты. От этого зачастую зависят и шансы выжить, и частота и масштаб фиброзных изменений в легких. По разным данным, у пациентов с SARS такие изменения в легких встречались в 10 — 20% случаев (как раз в зависимости от тяжести состояния).

— И как долго сохранялись фиброзные изменения в легких?

— Есть наблюдения, что у части пациентов неблагоприятные изменения сохранялись через 9 месяцев после выписки из госпиталя. При этом выраженность фиброза зависела от длительности заболевания и его лечения. Чем дольше течение болезни, тем выше вероятность того, что у человека будут фиброзные изменения.

В ТЕМУ

У кого чаще развивается фиброз легких:

— Люди старшего возраста (65+)

— Курильщики

— Люди с генетической предрасположенностью к развитию фиброза (если этим страдали родители или один из них, бабушки, дедушки)

— Пациенты с системными воспалительными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Шегрена и другие)

— Также уже появились данные, что при COVID-19 повышен риск фиброза у пациентов с высоким маркером воспаления, то есть с более выраженными лабораторными показателями воспаления, — рассказывает профессор Кирилл Зыков. — Речь идет, в частности, об уровне С-реактивного белка в крови, уровне Интерлейкина-6 и некоторых других воспалительных маркеров. И также важным фактором является картина изменений на компьютерной томографии, которая тоже показывает уровень воспаления.

Чем больше уровень повреждений на КТ, тем выше вероятность того, что разовьются фиброзные изменения. Для тех, кто интересуется, упрощенно можно представить себе это процесс так: при «Ковиде» повреждается альвеолярный эпителий (оболочка альвеол, пузырьков в легких), резко возрастает воспалительный ответ. Как защитная реакция организма, в том числе, активируются клетки-фибробласты, формируется коллаген, и это является основной фиброза в дальнейшем

РЕШАЮЩИЙ СРОК — ПЕРВЫЙ ГОД

— 19-летнее наблюдение за пациентами, которые перенесли SARS, показало, что в течение первого года после болезни может идти уменьшение уплотнений в легких, которые обычно считают фиброзными изменениями, — продолжает эксперт.

— После года подвижек в положительную сторону уже не было.

— Но ведь считается, что фиброз необратим? Переродившуюся ткань как легких, так и любого другого органа, в клинической практике еще вроде бы не научились превращать снова в полноценно работающие клетки?

— Да, это так. В том-то и дело, что нередко за фиброз сразу после болезни принимают и другие изменения, которые обратимы, могут пройти. По данным наблюдений именно фиброз начинает формироваться обычно не раньше 3-ей недели после начала выраженного воспалительного процесса. Специалисты-морфологи (исследователи строения живых тканей. — Ред.) могут определить фиброзные изменения, которые действительно уже никуда не исчезнут.

-Так что на практике переболевшим остается ждать в течение года, чтобы понять масштаб «настоящего» фиброза и надеяться, что часть изменений пройдет, так?

— Главное, в течение этого года не усугубить ситуацию, не ухудшить состояние легких, а также принимать меры для восстановления и реабилитации.

Поражение легких по типу матового стекла на КТ

Главная
статьи
Поражение легких по типу матового стекла на КТ

Благодаря мультиспиральной компьютерной томографии грудной клетки, или МСКТ, которая считается наиболее информативным методом обследования легких, врачи могут диагностировать инфекционно-воспалительные и онкологические заболевания на ранних стадиях.

«Матовые стекла» характерны для пневмонии, туберкулеза, рака легких и других опасных состояний. Какие именно и по каким признакам их различают? Рассмотрим подробнее в этой статье.

Что такое «матовое стекло»?

«Матовые стекла» — это участки уплотнения легочной ткани, которые хуже пропускают X-Ray лучи. По-другому их называют очагами уплотнения ткани легких. На томограммах такие области напоминают светлые пятна или мутноватый налет. Очаги по типу «матового стекла» свидетельствуют о том, что альвеолы легких заполнены жидкостью (транссудатом, кровью), а не воздухом. Также они могут свидетельствовать о снижении пневматизации легких из-за фиброзных изменений. Альвеолы участвуют в газообмене, снабжают клетки кислородом и выводят углекислый газ, поэтому заполнение их полости жидким веществом или клетками соединительной ткани недопустимо.

Если общая площадь «матовых стекол» увеличивается, это свидетельствует о прогрессирующем инфекционно-воспалительном заболевании. Пациента начинает беспокоить нехватка воздуха, одышка, кашель.

При каких заболеваниях «матовое стекло» проявляется на томограммах?

По данным кафедры лучевой диагностики ММА им. Сеченова, картину «матовости» чаще всего дают пневмонии (вирусные, бактериальные, грибковые), однако инфильтрация легких характерна и для других патологических состояний. Вот только некоторые из них:

  • Альвеолярный протеиноз;
  • Пневмонит;
  • Кровоизлияние;
  • Гранулематозы;
  • Альвеолярный отек;
  • Аллергический альвеолит;
  • Туберкулез;
  • Медикаментозное поражение легких;
  • Инфаркт легкого;
  • Вирусная инфекция;
  • Дерматомиозит;
  • Опухоли;
  • Ревматоидный артериит;
  • Респираторный бронхиолит с ИЗЛ;
  • Синдром Съегрена;
  • Синдром Гудпасчера;
  • Склеродермия.

Оценивая данные КТ легких, врач-рентгенолог дифференцирует заболевания по специфической картине «матовых стекол»: их количеству, локализации, наличию других признаков, по которым возможно определить причину патологических изменений ткани легких. Например, для двусторонней вирусной пневмонии характерно наличие «матовых стекол», расположенных периферически в нижних и задних отделах легких. В более поздней стадии наблюдается консолидация очагов инфильтрации с утолщением перегородок альвеол.

«Матовые стекла» при туберкулезе могут быть расположены рядом с бронхами или диссеминированы — в этом случае наблюдается множество маленьких светлых участков (инфильтратов), хаотично расположенных во всей полости легких. Также при туберкулезе на КТ легких можно обнаружить характерные фиброзные тяжи, ведущие к корню легкого — это перибронхиальное воспаление, признаки лимфостаза с увеличением лимфатических узлов. Единичные участки «матового стекла» малого размера без четкого паттерна какого-либо заболевания могут указывать на новообразование, развивающийся фиброз, аденокарциному (рак) легких.

Иногда «матовые стекла» указывают на сосудистые патологии, которые приводят к сдавливанию альвеолярного пространства. У пациентов с ожирением могут появится в гравитационно-зависимых (нижних) областях легких под воздействием лишнего веса. У здоровых пациентов эффект «матового стекла» может проявиться на томограммах в случае, если сканирование грудной клетки проведено на выдохе (правильно — на глубоком вдохе).

Не принимая в расчет эти погрешности и говоря об истинном синдроме «матового стекла» на КТ легких, отметим, что это признак нефункциональных участков легких. В норме уплотнений и препятствий для дыхания быть не должно, а легочная ткань представлена на томограммах однородным темным цветом. Очень редко «матовые стекла» указывают на индивидуальные особенности организма пациента, например, на нетипичное расположение диафрагмы у новорожденных. Но это единичные случаи, поэтому давайте рассмотрим наиболее распространенные паттерны заболеваний, при которых на томографии встречаются «матовые стекла».

«Матовые стекла» на КТ при пневмонии

Чаще всего «матовое стекло» на КТ проявляется при воспалении легких, причем это может быть абсолютно любая пневмония: вирусная, бактериальная, с атипичным развитием симптомокомплекса, очень редкая интерстициальная и так далее. Поскольку спектр возбудителей пневмонии чрезвычайно широк, а дифференцировать заболевания легких по одному эффекту «матового стекла» не всегда представляется возможным, пациенту рекомендуется лабораторная диагностика — анализ крови или отделяемого из дыхательных путей на предмет микоплазм, пневмококков, коронавируса и других возбудителей.

Общим признаком острых пневмоний на КТ является наличие инфильтратов («матовых стекол») разной формы и протяженности. «Матовые стекла» расположены вокруг очагов или диффузно, как при туберкулезе. Однако в отличие от туберкулеза, их размер обычно больше, есть тенденция к консолидации инфильтратов и образованию рисунка по типу «булыжной мостовой». В отдельных случаях визуализируются просветы бронхов, содержащих газ. Это называется синдромом «воздушной бронхографии». В сочетании с эффектом «матового стекла», он также относится к явным признакам пневмонии.

Для пневмонии, вызванной коронавирусом COVID-19, характерно периферическое расположение очагов поражения под плеврой. Наиболее уязвимы билатеральные нижние доли и задние отделы легких. Отмечается тенденция к консолидации «матовых стекол» и утолщению перегородок альвеол, иногда — признаки фиброза легких.

Тяжелым формам коронавирусной пневмонии сопутствует острый респираторный дистресс-синдром. ОРДС — это обширное двухстороннее воспаление, при котором наблюдается множество инфильтратов и отек легких. На томограммах фрагментарные участки «матового стекла» кортикальной формы присутствуют с двух сторон и имеют вид «лоскутного одеяла».

При пневмоцистной пневмонии, вызванной дрожжеподобным грибом Pneumocystis Jirovecii, наблюдается несколько иная картина. Участки уплотнения легких по типу «матового стекла» обычно расположены с двух сторон симметрично (но иногда диффузно и неравномерно). Уплотнения преобладают в прикорневых областях легких, а диффузные изменения — в верхних и нижних отделах. Для пневмоцистной пневмонии, как и для вирусной, ассоциированной с COVID-19, характерны эффект консолидации и симптом «лоскутного одеяла», но на томограммах легких видны и другие признаки: воздушные кисты, пневмоторакс.

Отдельную группу заболеваний представляют идиопатические интерстициальные пневмонии, причину которых не удается установить. Помимо «матового стекла» на сканах КТ легких можно обнаружить симптом «сотового легкого», бронхоэктазы, ретикулярные изменения. Идиопатические пневмонии требуют гистологического обследования.

На основании данных компьютерной томографии легких и анамнеза пациента врач-рентгенолог сможет определить поражение легких, характерное для пневмонии. В рамках дифференциальной диагностики учитывается плотность и форма «матовых стекол», их количество, в целом оценивается рисунок. Однако определить возбудителя пневмонии и тактику лечения можно после дополнительной лабораторной диагностики.

«Матовое стекло» на КТ при туберкулезе

Очаги инфильтрации по типу «матового стекла» встречаются и при туберкулезе. Его вызывает бактерия Mycobacterium tuberculosis. Считается, что все взрослые люди, достигшие возраста 30 лет, являются носителями микобактерии в «спящем» виде. Когда иммунитет подавлен, бактерии туберкулеза могут активизироваться, и человек заболеет.

При туберкулезе на КТ легких обычно видны множественные мелкие (милиарные) очаги, диссеминированные по легким. Возможна их концентрация в определенной доле. Часто присутствует инфильтрат в форме «дорожки», ведущей к корню легкого. Отмечается увеличение лимфатических узлов. Окончательно отличить туберкулез от пневмонии возможно по результатам ПЦР-диагностики — анализа крови на предмет возбудителя инфекционного воспаления легких.

«Матовое стекло» на КТ при отеке легких

Отёк легких — это осложнение массивного воспаления, сепсиса, токсического отравления. Отек часто возникает как осложнение хронических и острых заболеваний легких, следствие коронарной ишемии, сердечной недостаточности, патологических сбоев в работе других органов и их систем.

При кардиогенном отеке легких наряду с «матовыми стеклами» наблюдается утолщение междолевой плевры, сетчатая деформация легочного рисунка, а контуры корней легких расширенные и нечеткие.

К дополнительным признакам отека легких на КТ относится увеличение диаметра легочных сосудов, расширение камер сердца и жидкость в плевральной полости.

«Матовое стекло» при аденокарциноме (раке) легкого

По эффекту «матового стекла» на КТ легких определяют злокачественные новообразования — рак легких. Аденокарцинома — самый распространенный вид опухоли; существенным «спусковым механизмом» для ее образования является курение, наследственность, возраст (старше 40 лет).

Опухоль аденокарцинома формируется из клеток железистого эпителия. На томограмме представлена единичным обычно небольшим (от 2 мм) участком уплотнения по типу «матового стекла». В отдельных случаях у пациента наблюдается несколько «матовых стекол» диффузного или диффузно-мозаичного типа. Аденокарцинома представлена различными морфологическими подтипами и требует динамического наблюдения.

Не пытайтесь самостоятельно интерпретировать изображения. Выявить «матовые стекла» и дать им дифференцированную оценку может только профильный врач специалист, прошедший обучение и имеющий соответствующий сертификат.

Что такое очаг в легочной ткани?

ЧТО ТАКОЕ ОЧАГ В ЛЕГОЧНОЙ ТКАНИ?

Легочный очаг — это ограниченный участок снижения прозрачности легочной ткани (затемнение, уплотнение) небольших размеров, обнаруживаемый с помощью рентгенрафии или компьютерной томографии (КТ) легких, не сочетающийся с патологией лимфатических узлов или спадением части легкого — ателектазом. По западной терминологии, термином «узел» или «очаг» обозначается затемнение размером менее 3 см; если диаметр участка больше 3 см, используется термин «объемное образование». Российская школа рентгенологии традиционно называет «очагом» участок диаметром до 10-12 мм.

Если рентгенография или компьютерная томография (КТ) выявляет один подобный участок, речь идет о одиночном (или солитарном) очаге; при обнаружении нескольких участках — о единичных очагах. При множественных очагах, захватывающих в той или иной степени всю легочную ткань, говорят о диссеминированом заболевании, или диссеминации очагов.

В этой статье речь пойдет об одиночных очагах, их рентгенологических проявлениях, и врачебных действиях при их обнаружении. Существуют целый ряд заболеваний самой разной природы, которые могут проявляться очагом на рентгенограммах или компьютерных томограммах.

Одиночные или единичные очаги в легких наиболее часто встречаются при следующих заболеваниях:

  1. Онкологические заболевания, таких как рак легкого , лимфома или легочные метастазы
  2. Доброкачественные опухоли — гамартома, хондрома
  3. Легочные кисты
  4. Туберкулез, в частности очаг Гона или туберкулома
  5. Грибковые инфекции
  6. Воспалительные неифекционные процессы, таких как ревматоидный артрит или гранулематоз Вегенера
  7. Артериовенозные мальформации
  8. Внутриолегочные лимфатические узлы
  9. Тромбоэмболия и инфаркт легкого

Обнаружение одиночного узла на рентгенограмме органов грудной клетки ставит сложную задачу, с которой сталкиваются многие врачи: дифференциально-диагностический ряд при подобных изменениях может быть длинным, однако главной задачей является определить, является ли характера поражения доброкачественным или злокачественным. Решение этого вопроса является ключевым при определении дальнейшей тактики лечения и обследования. В спорных и неясных случаях для точного определения доброкачественности или злокачественности очагового образования рекомендуется Второе мнение — пересмотр КТ или рентгенографии легких в профильном учреждении опытным специалистом.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ОЧАГОВ В ЛЕГКИХ

Первичным методом исследования обычно является рентгенография органов грудной клетки. При ней большая часть солитарных легочных очагов обнаруживаются случайно. В некоторых исследованиях изучалось использование низкодозовой КТ органов грудной клетки в качестве инструмента скрининга рака легкого; так, применение КТ приводит к обнаружению более мелких узлов, которым необходимо дать оценку. По мере увеличения доступности, важную роль в диагностике солитарных легочных очагов будут также играть ПЭТ и ОФЭКТ.

Критериями доброкачественности выявленного очага являются возраст пациента менее 35 лет, отсутствие иных факторов риска, стабильность узла на протяжении более чем 2 года по данным рентгенографии, либо внешние признаки доброкачественности, обнаруживаемые на рентгенограммах. Вероятность злокачественности изменений у этих пациентов низкая, им необходимо периодическое выполнение рентгенограмм органов грудной клетки или КТ каждые 3–4 месяца в течение первого года, и каждые 4–6 месяцев на протяжении второго года.

ОГРАНИЧЕНИЯ И ОШИБКИ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ

Рентгенография грудной клетки характеризуется лучшим разрешением по сравнению с КТ при определении степени выраженности обызвествления и его размеров. В то же время, визуализация некоторых легочных узлов может быть осложнена из-за наложений других органов и тканей.

Применение КТ ограничено дороговизной этого исследования и необходимостью внутривенного контрастирования, риском развития побочных реакций после его введения. КТ не такой доступный метод исследования, как рентгенография; кроме того, компьютерный томограф, в отличие от рентгеновских аппаратов, не может быть переносным. ПЭТ и ОФЭКТ гораздо дороже по сравнению с КТ и МРТ, а доступность этих методов диагностики может быть различной.

Необходимо избегать ошибок интерпретации. Так, за опухолевый узел в легким можно ошибочно принять тени сосков, опухоли в мягких тканях грудной стенки, костные структуры, плевральные наложения, а также округлый ателектаз или участок воспалительной инфильтрации. Для снижения риска ошибки полезно заручиться вторым мнением.

РЕНТГЕНОГРАФИЯ

Часто солитарные легочные узлы впервые обнаруживаются на рентгенограммах органов грудной клетки и являются случайной находкой. Первым вопросом, на который необходимо ответить, располагается ли обнаруженный очаг в легком или находится вне его. С целью уточнения локализации изменений выполняется рентгенография в боковой проекции, рентгеноскопия, КТ. Обычно узлы становится различимыми на рентгенограммах, когда достигают размера 8–10 мм. Иногда могут обнаруживаться узлы размером 5 мм. На рентгенограммах можно определить размер очага, темпы его роста, характер краев, наличие обызвествлений – изменения, которые могут помочь оценить выявленный узел как доброкачественный или злокачественный.

Периферическое образование правого легкого с наличием полости (абсцесс). Рентгенограмма в прямой проекции.

Размер узла

Узлы, имеющие размер больше 3 см, более вероятно, отражают злокачественные изменения, в то время как узлы меньше 2 см, скорее всего, являются доброкачественными. Однако размер узла сам по себе имеет ограниченное значение. У некоторых пациентов мелкие узлы могут иметь злокачественную природу, а крупные – отражать доброкачественные изменения.

Темп роста узла

Сравнение с ранее выполненными рентгенограммами позволяет оценить темпы роста очага. Темп роста связан со временем, за которое объем опухоли увеличивается вдвое. На рентгенограммах узел представляет собой двухмерное изображение трехмерного объекта. Объем сферы рассчитывается по формуле 4/3*πR3, следовательно, увеличение диаметра узла на 26% соответствует удвоению его объема. Например, увеличение размеров узла с 1 до 1,3 см аналогично одному удвоению объема, в то время как изменение размера с 1 до 2 см соответствует увеличению объема в 8 раз.

Время удвоения объема бронхогенного рака обычно составляет 20–400 дней; временной промежуток, необходимый для удвоения объема, составляющий 20–30 дней и меньше, характерен для инфекций, инфаркта легкого, лимфомы и быстро растущих метастазов. Если время удвоения объема больше 400 дней, это свидетельствует о доброкачественности изменений, за исключением карциноидной опухоли низкой степени злокачественности. Отсутствие изменений размеров узла на протяжении более чем 2 лет с большой степенью вероятности говорит о доброкачественном процессе. Тем не менее, определить размер очага без ошибки невозможно. На рентгенограмме грудной клетки оценить увеличение размера узла на 3 мм может быть сложно; проведение измерений на рентгенограммах после цифровой обработки позволяет более точно определить размер очага.

Контуры очага

Узлы доброкачественного характера обычно имеют четко очерченные, ровные контуры. Злокачественные узлы характеризуются типичными неправильными, мультицентрическими, спикулообразными (по типу «лучистого венца») краями. При этом наиболее значимым признаком, позволяющим предположить злокачественность изменений, является лучистость краев; крайне редко злокачественные опухоли имеют ровные края.

Кальцинированный очаг в легком

Отложения солей кальция, обызвествления больше типичны для доброкачественных очаговых образований, однако при КТ они также обнаруживаются приблизительно в 10% злокачественных узлов. При доброкачественных процессах обычно обнаруживаются пять типичных типов обызвествления: диффузный, центральный, ламинарный, концентрический и в виде «попкорна». Обызвествления в виде «попкорна» являются характерными для гамартом, точечные или эксцентрично расположенные кальцинаты наблюдаются преимущественно в злокачественных узлах. Более точно обнаружить и оценить обызвествления можно при помощи КТ.

Доброкачественные образования в легких встречаются относительно редко, однако в типичных случаях КТ позволяет четко отличить их от злокачественной опухоли. Объемное образование левого легкого — гамартома. Кальцинация в виде «попкорна».

ОЧАГИ В ЛЕГКИХ НА КТ — ЧТО ЭТО?

Очаговые образования в легких на КТ выявляются лучше, чем на обзорной рентгенографии. На КТ можно различить очаговые изменения размером 3–4 мм, также лучше визуализируются специфические морфологические признаки (характерные, например, для округлого ателектаза или артерио-венозной мальформации). Кроме того, КТ позволяет лучше оценить те области, которые обычно плохо различимы на рентгенограммах: верхушки легких, прикорневые зоны, а также реберно-диафргамальные синусы. Также на КТ может быть обнаружен множественный характер очагового поражения; КТ может применяться для стадирования опухоли; помимо этого, под контролем КТ осуществляется игольная биопсия.

Периферическое образование левого легкого. Типичные КТ-признаки периферического рака: округлая форма, неровные лучистые контуры.

Субплевральные очаги в легких — что это? Компьютерная томография демонстрирует узловое образование, прилежащее к междолевой плевре. Признаки подобных очагов не являются специфичными и требуют дополнительного обследования. Биопсия подтвердила грибковую инфекцию. 

Рентгеновская плотность очага на КТ

С помощью компьютерной томографии может быть выполнено измерения определенного показателя — коэффициент ослабления, или рентгеновской плотности очага. Результаты измерения (КТ-денситометрии) выводятся в единицах шкалы Хаунсфилда (Ед. Х, или HU). Ниже приведены несколько примеров коэффициентов ослабления:

  • Воздух: -1000 ЕХ

  • Жир: от -50 до -100 ЕХ

  • Вода: 0 ЕХ

  • Кровь: от 40 до 60 ЕХ

  • Некальцинированный узел: от 60 до 160 ЕХ

  • Кальцинированный узел: больше 200 ЕХ

  • Кость: 1000 ЕХ

При использовании КТ-денситометрии появляется возможность обнаружения скрытых кальцинатов, которые можно не заметить визуально даже на тонких КТ-срезах высокого разрешения. Кроме того, измерение плотности помогает обнаружить жировую ткань внутри узла, что является признаком его доброкачественности, особенно в случаях гамартомы.

КТ с контрастным усилением

Злокачественные узлы обычно более богаты сосудами, чем доброкачественные. Оценка контрастного усиления узла производится путем измерения его плотности до и после введения контраста с интервалом 5 минут. Повышение плотности менее чем на 15 Ед. Х позволяет предположить доброкачественную природу узла, в то время как контрастное усиление на 20 Ед. Х и больше характерно для злокачественных поражений (чувствительность 98%, специфичность 73%).

Симптом питающего сосуда

Симптом питающего сосуда характерен для внутрилегочных узлов сосудистой этиологии, например, гематогенных легочных метастазов или септических эмболов.

Толщина стенки полостного образования

Полость может обнаруживаться и в злокачественных, и в доброкачественных узлах. Наличие полости с тонкой стенкой (1 мм и меньше) является признаком, указывающим на доброкачественную природу изменений, в то время как наличие толстой стенки не позволяет сделать вывод о доброкачественности или злокачественности образования.

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ (МРТ) ЛЕГКИХ

При стадировании рака легкого МРТ позволяет добиться лучшей визуализации поражений плевры, диафрагмы и грудной стенки по сравнению с КТ. В то же время МРТ менее применима в оценке легочной паренхимы (особенно для выявления и характеристики легочных очаговых изменений) из-за меньшего пространственного разрешения. Поскольку МРТ является более дорогим и менее доступным методом исследования, этот способ диагностики используют в качестве резервного для оценки опухолей, которые затруднительно оценить посредством КТ (например, опухоль Панкоста).

УЗИ ЛЕГКИХ

УЗИ нечасто применяется в оценке солитарных легочных очагов; этот метод имеет ограниченное значение и используется для контроля при выполнении чрезкожной биопсии более крупных узлов, расположенных в периферических отделах.

РАДИОНУКЛИДНАЯ ДИАГНОСТИКА ОЧАГОВЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ЛЕГКИХ

Использование методов ядерной медицины (сцинтиграфия, ОФЭКТ, ПЭТ) в оценке солитарных внутрилегочных узлов изучалось при помощи научных исследований. Так, использование ПЭТ и ОФЭКТ было одобрено в США для оценки внутрилегочных узлов.

ПЭТ-КТ

Клетки злокачественного новообразования характеризуются большей метаболической активностью по сравнению с неопухолевыми клетками, вследствие чего уровень накопления глюкозы в них выше. При ПЭТ органов грудной клетки используется соединение радиоактивного нуклида фтора с массовым числом 18 и аналога глюкозы (F18-фтордезоксиглюкоза, ФДГ). Увеличение накопления ФДГ обнаруживается в большинстве злокачественных опухолей, и этот момент является основополагающим в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных легочных узлов.

Накопление ФДГ может быть оценено количественно с использованием стандартизированного коэффициента накопления, использующегося с целью приведения к единому значению показателей, зависящих от веса пациента и количества введенного радиоизотопа, что позволяет сравнить накопление радиофармпрепарата в различных очагах поражения у разных пациентов. Значение стандартизированного коэффициента накопления, превышающее 2,5, используется в качестве «маркера» злокачественности. Еще одним преимуществом ПЭТ с ФДГ является лучшее обнаружение метастазов в средостении, что позволяет более оптимально стадировать рак легкого.

ОФЭКТ

Преимуществом однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) по сравнению с ПЭТ является большая доступность. Для сканирования используется дептреотид, аналог соматостатина, меченый технецием-99m, который связывается с рецепторами к соматостатину, экспрессия которых имеет место при немелкоклеточном раке. Однако использование ОФЭКТ не изучалось на больших выборках. В целом, и ПЭТ, и ОФЭКТ являются многообещающими неинвазивными методами, позволяющими осуществлять дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных поражений, а также помогать в оценке поражений неопределенного характера.

Степень достоверности ПЭТ и ОФЭКТ легких

При использовании мета-анализа, усредненная чувствительность и специфичность при обнаружении злокачественных изменений в в фокальных легочных очагах любого размера составила 96% и 73,5% соответственно. В случае легочных узлов чувствительность и специфичность составила 93,9% и 85,8% соответственно.

Ошибки при ПЭТ-КТ легких

При ПЭТ с ФДГ ложноположительные результаты могут быть обусловлены метаболически активными узлами иной природы, например, инфекционными гранулемами или воспалительными очагами. Кроме того, опухоли, характеризующиеся низкой метаболической активностью, например, карциноидная опухоль и бронхиолоальвеолярный рак, могут никак себя не обнаруживать. При высоких сывороточных концентрациях глюкозы она конкурирует в клетках с ФДГ, в результате чего накопление радиоизотопа снижается.

Василий Вишняков, врач-радиолог

При написании статьи использованы следующие материалы:

https://emedicine.medscape.com/article/362787-overview#showall

Кандидат медицинских наук, член Европейского общества радиологов

Как восстановить легкие после коронавируса

Еще китайские врачи сообщали, что у пациентов, перенесших COVID-пневмонию, может развиться фиброз легких. Что это такое, чем грозит?

Ольга Богуш: COVID-19 протекает по-разному. У пациентов, которые болели в легкой или скрытой, бессимптомной форме, последствий чаще всего не возникает. Если же больному ставился диагноз двусторонней пневмонии, вызванной коронавирусом, тем более, если было поражено более 25 процентов легких, есть риск возникновения осложнений, в том числе и фиброза.

Что это такое? Фиброз — это замещение нормальной легочной ткани соединительной. В легком, по сути, возникают рубцы. В эластичной ткани формируются нерастяжимые участки, уменьшается дыхательная поверхность легких. Если возникает два-три таких участка и они невелики, пациент этого может и не заметить. Но если фиброз большой, начинаются проблемы с дыханием. Самый частый признак — одышка. Фиброз возникает не только под влиянием вирусной инфекции. Хронической обструктивной болезнью легких, например, страдают многие курильщики со стажем. В тяжелых случаях это приводит к дыхательной недостаточности.

Есть ли возможность предотвратить развитие таких осложнений?

Ольга Богуш: Развитие осложнений зависит от многих причин, от тяжести перенесенного заболевания, в первую очередь. Но бороться за возвращение здоровья легких можно и нужно. В основе лежит физическая реабилитация. Кстати, минздрав недавно выпустил большой документ с рекомендациями по реабилитации после COVID-19.

К сожалению, у нас нет специальных медикаментов, каких-то особых технологий, помогающих легким работать так же, как до болезни. Например, популярный сейчас витамин D от COVID-19 и его последствий не защищает. Легочная ткань должна восстанавливаться сама, а наша задача — ей помочь. Основное, что может сделать человек дома, — заниматься своим физическим восстановлением.

Прежде всего, это дыхательная гимнастика. Она имеет особенности. Нужно выполнять упражнения, направленные на восстановление дыхательной мускулатуры, развивать мышцы, которые отвечают за вдох и выдох.

Дыхательных практик много. Своим пациентам я рекомендую гимнастику Александры Стрельниковой, она очень хорошо работает практически при любых хронических заболеваниях легких. В рекомендациях минздрава указано, что можно практиковать йоговское дыхание. Интересно, что эти дыхательные практики очень отличаются, но на состоянии легких хорошо сказываются и та и другая.

Ну и, конечно, ограничиваться только дыхательными упражнениями можно, пока сохраняется сильная слабость. Гимнастику Стрельниковой, кстати, можно выполнять сначала и сидя, и даже лежа — она все равно работает.

Когда сохраняется сильная слабость, можно даже лежа делать совсем простые вещи: например, надувать шарики или медленно выдыхать через тонкую трубочку, конец которой опущен в воду. Есть специальные тренажеры, которые тренируют вдох-выдох — они красивые, полезные. Хотя и довольно дорогие. Думаю, вполне можно обойтись и без них — просто использовать подручные средства и не лениться. Но постепенно, окрепнув, нужно обязательно добавить физической активности.

Какие упражнения вы рекомендуете?

Ольга Богуш: Обычная гимнастика — это уже хорошо. Если дома есть тренажер — степпер, шаговая дорожка, велосипед — это замечательно. Но даже просто обычная ходьба, махи руками, наклоны туловища и другие элементарные упражнения помогут восстановиться быстрее.

Когда закончится карантинный режим, и можно будет гулять, нужно добавить любую физическую активность на свежем воздухе. Поначалу я бы рекомендовала аэробные нагрузки — неинтенсивные, но продолжительностью не менее получаса-часа.

Самое простое и безопасное — ходьба в бодром темпе, можно велосипед. А интенсивной активностью, подключив силовые упражнения, можно будет заняться позже, когда организм восстановится после болезни.

Какие есть дополнительные рекомендации?

Ольга Богуш: Нужно обратить внимание на сон. Нарушения сна у пациентов мы наблюдаем очень часто.

Многие сейчас психологически насторожены, они элементарно боятся сначала заразиться, потом, если заболели, боятся осложнений. Из-за стресса восстановление замедляется. Важно, чтобы питание было полноценным. Увеличьте количество белка в рационе — это нужно для нормального восстановления тканей организма.

И еще я всем своим пациентам, в том числе и старшего возраста, рекомендую для профилактики сделать вакцинацию против пневмококка. Такая прививка защитит от возникновения вторичной бактериальной пневмонии. Вакцины давно известны. Они проверены временем. Безопасны, и работают очень хорошо.

Часто после перенесенного бронхита или воспаления легких долго держится легкий кашель — прямо месяцами, знаю по себе. Его надо лечить?

Ольга Богуш: Остаточный кашель, действительно, может сохраняться до двух месяцев. Какое-то время может держаться и небольшая температура — в районе 37 градусов, это не страшно.

Иногда пациенты сами затягивают процесс, например, используют ингаляции с муколитиками — лазолваном или какими-то другими аналогичными препаратами. Этого делать не надо. Ингаляции для увлажнения дыхательных путей полезны -с минеральной водой, физраствором. Но если добавлять муколитики, это будет провоцировать кашель.

Поэтому, если какие-то неприятные симптомы со временем не проходят — усиливается одышка, ухудшается самочувствие, кашель приобретает другой характер, к нему присоединяются хрипы, например — в таких случаях не надо лечиться самостоятельно.

Боитесь идти к врачу в поликлинику — сейчас появилась возможность получить консультацию дистанционно, проектов телемедицины сейчас много.

Многие, боясь COVID, купили себе пульсоксиметры. После выздоровления они уже не нужны или могут пригодиться?

Ольга Богуш: Пульсоксиметр поможет контролировать, как проходит восстановление. Нормальный уровень оксигенации — 95-98 единиц, не ниже. 94 — это уже мало, это повод для консультации с врачом. Только надо учесть, что могут быть временные колебания показателей. Например, человек плохо спал — уровень оксигенации у него будет ниже, чем обычно. Так что надо ориентироваться и на общее самочувствие.

Что еще помогает, кроме гимнастики и ингаляций?

Ольга Богуш: Хорошо выполнять вибрационный массаж. Это совсем не сложно: попросите кого-нибудь легко похлопать ладошками по спине несколько минут, аккуратно и не сильно «простукать», «прошлепать» всю спину. Помогает очистить дыхательные пути от слизи, работает как профилактика застойных явлений в легких.

российские учёные нашли способ восстановления лёгких после COVID-19 — РТ на русском

Короткая ссылка

Арсений Скрынников

Российские учёные предложили новый способ профилактики и лечения изменений, происходящих в органах в результате фиброза — уплотнения соединительных тканей и формирования рубцов. Такие изменения возникают в том числе в лёгких из-за коронавирусной инфекции. В основе метода — восстановление тканей с помощью компонентов стволовых клеток человека. После проверки данного подхода на животных исследователи планируют перейти к клиническим испытаниям.

  • Gettyimages.ru
  • © emreogan

Сотрудники Института регенеративной медицины Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. М.В. Ломоносова нашли способ восстановления тканей различных органов, повреждённых в результате фиброза. Он подходит для профилактики и лечения осложнений в лёгких после COVID-19. Об этом сообщается в журнале Cells.

Разрастание, уплотнение соединительной ткани органов и возникновение рубцов (фиброз) — частое и очень опасное осложнение при различных заболеваниях. В условиях пандемии COVID-19 особенно актуальной проблемой стал фиброз лёгких. Вызванные коронавирусом изменения могут привести к нарушению работы лёгких. Во многих случаях фиброзные изменения считаются необратимыми и часто приводят к прогрессированию хронических лёгочных заболеваний.

Для решения этой проблемы учёные МГУ прибегли к методам регенеративной медицины — лечению компонентами особых стволовых клеток (мезенхимных стромальных клеток, или МСК). Результаты проведённых экспериментов показали, что выделяемые этими клетками внеклеточные везикулы способны разрушать патологию и предотвращать появление рубцов.

«Для фиброза лёгких практически нет лечения. С появлением COVID-19 проблема усугубилась — даже бессимптомное течение болезни часто приводит к тяжелейшей дыхательной недостаточности. В своём исследовании мы показали, что определённые компоненты МСК способны препятствовать возникновению рубцов и даже вызывать реверсивные изменения», — сообщила в беседе с RT автор исследования — заведующая лабораторией репарации и регенерации тканей Института регенеративной медицины МГУ Анастасия Ефименко.

Также по теме


«Явление древнее, даже античное»: российский учёный — о регенеративной медицине и лечении стволовыми клетками

Регенеративная медицина — терапия, при которой восстановление повреждённых тканей осуществляется с помощью стволовых клеток. Данный…

Обладающие лечебным эффектом внеклеточные везикулы изучены пока в рамках фундаментального исследования. По словам Анастасии Ефименко, в настоящее время метод проходит проверку на животных, а затем его ждут клинические испытания. В случае успешного прохождения этих стадий можно будет приступать к лечению — брать МСК у самих пациентов или у доноров, а затем выделять необходимые для лечения компоненты.

«Наши исследования направлены не только на профилактику и лечение фиброза лёгких. Метод восстановления тканей органов с помощью секреции МСК найдёт применение и в других областях, в том числе при лечении мужского бесплодия. Доклинические исследования постараемся завершить в течение года», — поделилась планами с RT Анастасия Ефименко.  

Ошибка в тексте? Выделите её и нажмите «Ctrl + Enter»Добавьте RT в список ваших источниковРанее на эту тему:

Лечение легочного фиброза, услуги пульмонолога, пульмонологическое отделение


Легочный фиброз или Идиопатический легочный фиброз (также ИЛФ) специфическое поражение легких, морфологическим субстратом которого является интерстициальная пневмония. Синонимы идиопатический фиброзирующийальвеолит (ИФА), криптогенныйфиброзирующийальвеолит.


Если проще то легочный фиброз это заболевание легких неизвестного происхождения, характеризующееся прогрессирующей отдышкой и фиброзными изменениями в легких. Эти изменения приводят к затруднению дыхания.


При этой болезни повреждаются воздушные мешочки (альвеолы) в легких, которые отвечают за насыщение крови кислородом. Так же повреждение легких вызывает развитие фиброзной ткани, рубцовой деформации легких. Эти болезненные изменения в легочной ткани проявляется у пациента в виде кашля и прогрессирующей одышке.


Люди, которые страдают ИЛФ, обычно старше 40 лет, чаще болеют мужчины, летальность при ИЛФ составляет 3,3 случая на 100000 населения (для мужчин) и 2,5 на 100000 у женщин. Это — очень тяжелая болезнь имеет прогрессирующее течение, приводит к значительным ухудшениям в течение долгого времени.


Почему я заболел легочным фиброзом?


Медицинской науке во всем мире неизвестна причина возникновения ИЛФ. Известны группы риска, в которых пациенты могут заболеть ИЛФ. Это следующие категории людей:


  • Курильщики

  • Люди, вдыхавшие много и длительное время летучие ядохимикаты или промышленные загрязнения

  • Люди, связанные с вдыханием мельчайшей органической и неорганической пыли (мука, работники птицеводческих ферм, производство удобрений) в течение многих лет

  • Семейная предрасположенность к развитию легочного фиброза


Каковы симптомы легочного фиброза?


Характеристика симптомов:


  • Незаметное и медленное начало болезни

  • На момент обращения к врачу длительность симптомов может составить 1-3 года, и никогда менее 3 месяцев


Ведущие симптомы могут включать:


  • Одышка при физической нагрузке, одышка носит прогрессирующий характер

  • Сухой кашель, кашель с мокротой встречается у 20% пациентов с ИЛФ изменение ногтевых фаланг в виде «барабанных палочек»


Есть ли тесты на легочный фиброз?

— Да.


Пульмонолог проведет Вам следующие исследования:


  • Анализы крови, чтобы исключить другие заболевания, которые могут приводить к таким жалобам. Необходимо знать, что нет никакого специального анализа крови на ИЛФ!

  • Дыхательные, функциональные тесты (ФВД, бодиплетизмография +диффузия). Эти тесты позволяют показать вызвана ли Ваша одышка ИЛФ или другой болезнью. Например, такой как эмфизема легких.

  • Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР, МСКТ КТВР) это специальное рентгенографическое исследование. Достоверность диагноза ИЛФ при применении использовании этого метода составляет 90%. На снимках отчетливо видны все фиброзные изменения легких вызванных ИЛФ

  • Если доктор не уверен, что у Вас есть ИЛФ после компьютерной томографии, он должен предложить проведение биопсии легкого. Это хирургическое вмешательство позволяющее взять участок поврежденной ткани и оценить образец под микроскопом. Эффективность метода 100%, при правильной методике забора образцов.


Как легочный фиброз лечат?


— на сегодняшний день в мире нет никакого лечения, чтобы вылечить ИЛФ. Это заболевание характеризуется медленным, но необратимым ухудшением.


Но совместно с Вашим врачом Вы можете уменьшить выраженность некоторых симптомов и еще более замедлить процесс развития болезни.


Если Вы курите, то необходимо бросить курить — это крайне важно для Вас.

Лечение, назначенное докторами может включать:


  • Кислородотерапию – она необходима при ухудшении состояния и нарастании одышки. Дышат пациенты через специальные кислородные концентраторы в домашних условиях. В продаже имеется портативные концентраторы, позволяющие даже гулять с ними.

  • Легочная реабилитация – в легочной реабилитации, люди изучают упражнения и способы дышать, что эффективно облегчает дыхание.

  • Медикаментозное лечение включает использование глюкокортикостероидов в комбинации с цитостатиками.

  • Обязательным элементом терапии лечение изжоги. Изжога – это состояние и жалоба вызванная забросом кислоты из желудка в пищевод. Попадание кислоты в глотку, а затем в трахею может усилить симптомы ИЛФ. Если с изжогой удается справиться, то и развитие ИФЛ замедлиться.

  • Пересадка легкого – это серьезное хирургическое вмешательство, при котором заменяется одно или оба легких. В Москве уже успешно проводятся эти сложные операции. Операция по пересадке легких становится возможной при соблюдения ряда условий.

  • Важную роль в профилактике обострений при ИЛФ играют профилактическая вакцинация от гриппа и пневмоний. Ваш доктор всегда поможет Вам выбрать правильную вакцину и сроки ее проведения.


Клинические испытания препаратов для лечения ИФЛ активно ведутся во всем мире, но пока средство не найдено и медицина бессильна в радикальном решении проблемы медикаментозным путем.

Какое значение имеют фибробластические очаги в гистологических находках при идиопатическом фиброзе легких (IPF)?

  • Рагху Дж., Коллард Х. Р., Иган Дж. Дж., Мартинес Ф. Дж., Бер Дж., Браун К. К.. Официальное заявление ATS / ERS / JRS / ALAT: Идиопатический легочный фиброз: научно обоснованные рекомендации по диагностике и лечению. Am J Respir Crit Care Med . 2011 15 марта. 183 (6): 788-824. [Медлайн].

  • Франкель СК, Шварц Мичиган. Обновленная информация по идиопатическому фиброзу легких. Curr Opin Pulm Med . 2009 Сентябрь 15 (5): 463-9. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Рагху Г., Реми-Жардин М., Майерс Дж. Л. и др. Диагностика идиопатического фиброза легких. Официальное руководство по клинической практике ATS / ERS / JRS / ALAT. Am J Respir Crit Care Med . 2018 1 сентября 198 (5): e44-e68. [Медлайн].

  • Патель Н.М., Ледерер Д.Д., Борчук А.С., Кавут С.М. Легочная гипертензия при идиопатическом фиброзе легких. Сундук . 2007 сен.132 (3): 998-1006. [Медлайн].

  • Фишман А., Элиас Дж., Фишман Дж., Гриппи М., Старший Р., Пак А. Идиопатический фиброз легких. Фишман А.П. Легочные болезни Фишмана . 4-е изд. McGraw-Hill Companies, Inc.; 2008. Vol 1: 1143-60.

  • Мартинес Ф.Дж., Флаэрти К. Тестирование функции легких при идиопатических интерстициальных пневмониях. Proc Am Thorac Soc . 2006 июн. 3 (4): 315-21. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Флаэрти К.Р., Андрей А.С., Мюррей С. и др.Идиопатический фиброз легких: прогностическое значение изменений физиологии и тест шестиминутной ходьбы. Am J Respir Crit Care Med . 2006 г., 1. 174 (7): 803-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Мисуми С., Линч Д.А. Идиопатический легочный фиброз / обычная интерстициальная пневмония: визуальный диагноз, спектр аномалий и временное прогрессирование. Proc Am Thorac Soc . 2006 июн. 3 (4): 307-14. [Медлайн].

  • Оренс Дж. Б., Эстенн М., Аркасой С. и др.Международное руководство по отбору кандидатов на трансплантацию легких: обновление 2006 г. — консенсусный отчет Легочного научного совета Международного общества трансплантации сердца и легких. J Пересадка сердца и легких . 2006 июл.25 (7): 745-55. [Медлайн].

  • Американское торакальное общество / Европейское респираторное общество Международная мультидисциплинарная консенсусная классификация идиопатических интерстициальных пневмоний. Это совместное заявление Американского торакального общества (ATS) и Европейского респираторного общества (ERS) было принято советом директоров ATS в июне 2001 г. и Исполнительным комитетом ERS в июне 2001 г. Am J Respir Crit Care Med . 2002 15 января. 165 (2): 277-304. [Медлайн].

  • Ley B, Collard HR, King TE Jr. Клинический курс и прогноз выживаемости при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med . 2011 15 февраля. 183 (4): 431-40. [Медлайн].

  • Kim DS, Collard HR, King TE Jr. Классификация и естественное течение идиопатических интерстициальных пневмоний. Proc Am Thorac Soc . 2006 июн. 3 (4): 285-92.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Visscher DW, Myers JL. Гистологический спектр идиопатических интерстициальных пневмоний. Proc Am Thorac Soc . 2006 июн. 3 (4): 322-9. [Медлайн].

  • Верма С, Слуцкий А.С. Идиопатический фиброз легких — новые открытия. N Engl J Med . 2007 29 марта. 356 (13): 1370-2. [Медлайн].

  • Харари С., Каминати А. IPF: новое понимание патогенеза и лечения. Аллергия .2010 май. 65 (5): 537-53. [Медлайн].

  • Chen H, Chen Q, Jiang CM, Shi GY, Sui BW, Zhang W. и др. Триптолид подавляет паракват-индуцированный идиопатический фиброз легких, ингибируя TGFB1-зависимый эпителиальный мезенхимальный переход. Toxicol Lett . 2017 28 ноября. 284: 1-9. [Медлайн].

  • Giménez A, Duch P, Puig M, Gabasa M, Xaubet A, Alcaraz J. Нарушение регуляции гомеостаза коллагена за счет повышения жесткости матрицы и TGF-β1 в фибробластах у пациентов с идиопатическим фиброзом легких: роль FAK / Akt. Int J Mol Sci . 2017 16 ноября. 18 (11): [Medline].

  • Thannickal VJ, Horowitz JC. Развивающиеся концепции апоптоза при идиопатическом фиброзе легких. Proc Am Thorac Soc . 2006 июн. 3 (4): 350-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Maher TM, Evans IC, Bottoms SE, Mercer PF, Thorley AJ, Nicholson AG. Снижение уровня простагландина E2 способствует парадоксу апоптоза при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med .2010 г. 1. 182 (1): 73-82. [Медлайн].

  • Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, et al. Мутации теломеразы в семьях с идиопатическим фиброзом легких. N Engl J Med . 2007 29 марта. 356 (13): 1317-26. [Медлайн].

  • Сейболд М.А., Мудрый А.Л., Шпир М.С., Стил М.П., ​​Браун К.К., Лойд Дж. Обычный полиморфизм промотора MUC5B и фиброз легких. N Engl J Med . 2011 г., 21 апреля. 364 (16): 1503-12. [Медлайн].

  • Ван XM, Zhang Y, Kim HP и др.Кавеолин-1: важный регулятор фиброза легких при идиопатическом фиброзе легких. J Exp Med . 2006 25 декабря. 203 (13): 2895-906. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Lawson WE, Loyd JE. Генетический подход к лечению фиброза легких: может ли он дать ключ к разгадке этого сложного заболевания? Proc Am Thorac Soc . 2006 июн. 3 (4): 345-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Таунсли Д.М., Думитриу Б., Лю Д., Бьянкотто А., Вайнштейн Б., Чен С. и др. Даназол для лечения заболеваний теломер. N Engl J Med . 2016 19 мая. 374 (20): 1922-31. [Медлайн].

  • Вуттон С.К., Ким Д.С., Кондо И. и др. Вирусная инфекция при обострении идиопатического фиброза легких. Am J Respir Crit Care Med . 2011, 15 июня. 183 (12): 1698-702. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Fernandez Perez ER, Daniels CE, Schroeder DR, et al. Заболеваемость, распространенность и клиническое течение идиопатического фиброза легких: популяционное исследование. Сундук . 2010, январь, 137 (1): 129-37. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Рагху Г., Вейкер Д., Эдельсберг Дж., Брэдфорд В.З., Остер Г. Заболеваемость и распространенность идиопатического легочного фиброза. Am J Respir Crit Care Med . 2006 г., 1. 174 (7): 810-6. [Медлайн].

  • Олсон А.Л., Свигрис Дж. Дж., Лезотт, округ Колумбия, Норрис Дж. М., Уилсон К. Г., Браун К. К.. Смертность от легочного фиброза увеличилась в Соединенных Штатах с 1992 по 2003 год. Am J Respir Crit Care Med .2007 г., 1. 176 (3): 277-84. [Медлайн].

  • du Bois RM, Weycker D, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kartashov A, et al. Установление индивидуального риска смертности пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Am J Respir Crit Care Med . 2011 15 августа. 184 (4): 459-66. [Медлайн].

  • Фанг А., Студер С., Кавут С.М., Ахья В.Н., Ли Дж., Вилле К. Повышенное давление в легочной артерии является фактором риска первичной дисфункции трансплантата после трансплантации легкого по поводу идиопатического легочного фиброза. Сундук . 2011 апр. 139 (4): 782-787. [Медлайн].

  • Флаэрти К.Р., Туэйт Э.Л., Казеруни Э.А. и др. Радиологический диагноз против гистологического в UIP и NSIP: последствия выживания. Грудь .2003 Февраль 58 (2): 143-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Цилас В., Коти А., Папандринопулу Д., Цукалас Г. Факторы прогноза при идиопатическом фиброзе легких. Am J Med Sci . 2009 декабрь 338 (6): 481-5. [Медлайн].

  • Киндер Б.В., Браун К.К., Шварц М.И., Ix JH, Кервицкий А., Кинг Т.Е. Младший. Базовая нейтрофилия БАЛ прогнозирует раннюю смертность при идиопатическом фиброзе легких. Сундук . 2008, январь 133 (1): 226-32. [Медлайн].

  • Киндер Б.В., Браун К.К., Маккормак FX и др.Сывороточный сурфактантный протеин-А является надежным предиктором ранней смертности при идиопатическом фиброзе легких. Сундук . 2009 июнь 135 (6): 1557-63. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Антониу К.М., Ханселл Д.М., Рубенс МБ и др. Идиопатический фиброз легких: исход в зависимости от статуса курения. Am J Respir Crit Care Med . 2008 15 января. 177 (2): 190-4. [Медлайн].

  • Ланкастер Л. Х., Мейсон В. Р., Парнелл Дж. А. и др. Обструктивное апноэ во сне часто встречается при идиопатическом фиброзе легких. Сундук . 2009 Сентябрь 136 (3): 772-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Линч Д.А., Сверзеллати Н., Трэвис В.Д., Браун К.К., Колби ТВ, Галвин Дж. Р. и др. Диагностические критерии идиопатического легочного фиброза: Белая книга Общества Флейшнера. Ланцет Респир Мед . 2017 15 ноября. [Medline].

  • du Bois RM, Weycker D, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kartashov A, et al. Форсированная жизненная емкость легких у пациентов с идиопатическим фиброзом легких: свойства теста и минимальная клинически значимая разница. Am J Respir Crit Care Med . 2011 15 декабря. 184 (12): 1382-9. [Медлайн].

  • Swigris JJ, Swick J, Wamboldt FS и др. Восстановление сердечного ритма после теста с 6-минутной ходьбой позволяет прогнозировать выживаемость пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Сундук . 2009 Сентябрь, 136 (3): 841-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Bois RM, Weycker D, Albera C, et al. Тест с шестиминутной ходьбой при идиопатическом фиброзе легких: валидация теста и минимальная клинически значимая разница. Am J Respir Crit Care Med . 2011 г. 1. 183 (9): 1231-7. [Медлайн].

  • Ohshimo S, Bonella F, Cui A и др. Значение бронхоальвеолярного лаважа для диагностики идиопатического фиброза легких. Am J Respir Crit Care Med . 2009 г., 1. 179 (11): 1043-7. [Медлайн].

  • Ли Дж. С., Рю Дж. Х., Эликер Б. М., Лиделл С. П., Джонс К. Д., Уолтерс П. Дж. И др. Терапия гастроэзофагеального рефлюкса увеличивает выживаемость пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Am J Respir Crit Care Med . 2011 15 декабря. 184 (12): 1390-4. [Медлайн].

  • Weiss ES, Allen JG, Merlo CA, Conte JV, Shah AS. Выживаемость после однократной трансплантации легких по сравнению с двусторонней трансплантацией легких у пациентов с высоким риском легочного фиброза. Энн Торак Хирург . 2009 ноябрь 88 (5): 1616-25; обсуждение 1625-6. [Медлайн].

  • Schaffer JM, Singh SK, Reitz BA, Zamanian RT, Mallidi HR. Трансплантация одного или двух легких у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим фиброзом легких с момента осуществления распределения легких на основании медицинских потребностей. JAMA . 2015 3 марта. 313 (9): 936-48. [Медлайн].

  • Hyzy R, Huang S, Myers J, Flaherty K, Martinez F. Острое обострение идиопатического легочного фиброза. Сундук . 2007 ноябрь 132 (5): 1652-8. [Медлайн].

  • Song JW, Hong SB, Lim CM, Koh Y, Kim DS. Острое обострение идиопатического фиброза легких: частота, факторы риска и исход. евро Респир J . 2011 Февраль 37 (2): 356-63. [Медлайн].

  • Маньяни Д., Леночи Г., Балдуцци С., Артиоли Дж., Ферри П. Эффективность групп поддержки для улучшения качества жизни людей с идиопатическим фиброзом легких — предварительное пилотное исследование. Акта Биомед . 2017 30 ноября. 88 (5-S): 5-12. [Медлайн].

  • Root ED, Graney B, Baird S, Churney T., Fier K, Korn M и др. Физическая активность и пространство активности у пациентов с фиброзом легких не назначают дополнительный кислород. BMC Pulm Med . 2017 23 ноября. 17 (1): 154. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Pullen LC. Идиопатический фиброз легких: выпущены новые рекомендации. Медицинские новости Medscape. WebMD Inc. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/848220. 17 июля 2015 г .;

  • Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, Garcia CA, Azuma A, et al. Официальное клиническое руководство ATS / ERS / JRS / ALAT: лечение идиопатического легочного фиброза. Обновление Руководства по клинической практике 2011 г. Am J Respir Crit Care Med . 2015 15 июля. 192 (2): e3-e19. [Медлайн].

  • Бер Дж, Колб М., Кокс Г. Лечение IPF — все или ничего? Дискуссия PRO-CON. Респирология . 2009 14 ноября (8): 1072-81. [Медлайн].

  • Вирц И.А., Вуйтс В.А., ван Мурсель CHM, Vorselaars ADM, van Es HW, van Oosterhout MFM и др.Неблагоприятный исход лечения глюкокортикоидами при подозрении на идиопатический фиброз легких. Респирология . 5 декабря 2017 г. [Medline].

  • Демедтс М., Бер Дж., Буль Р. и др. Высокие дозы ацетилцистеина при идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med . 2005 24 ноября. 353 (21): 2229-42. [Медлайн].

  • Национальный институт сердца, легких и крови.Клиническое предупреждение: трехкомпонентная схема лечения фиброза легких, которая обычно используется, является вредной. NIH останавливает одну экспериментальную группу лечения; Два других лечения, которые нужно продолжить. Национальные институты здравоохранения . 21 октября 2011 г. Доступно по адресу http://www.nlm.nih.gov/databases/alerts/2011_nhlbi_ifp.html.

  • Рагху Г., Браун К.К., Брэдфорд В.З. и др. Плацебо-контролируемое исследование интерферона гамма-1b у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. N Engl J Med . 2004 г. 8 января.350 (2): 125-33. [Медлайн].

  • Рагху Г., Браун К.К., Костабель У. и др. Лечение идиопатического фиброза легких этанерцептом: исследовательское плацебо-контролируемое исследование. Am J Respir Crit Care Med . 2008 г. 1. 178 (9): 948-55. [Медлайн].

  • King TE Jr, Albera C, Bradford WZ и др. Влияние интерферона гамма-1b на выживаемость пациентов с идиопатическим фиброзом легких (INSPIRE): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет . 18 июля 2009 г. 374 (9685): 222-8. [Медлайн].

  • King TE Jr, Behr J, Brown KK и др. BUILD-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование бозентана при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med . 2008 г. 1. 177 (1): 75-81. [Медлайн].

  • Сеть клинических исследований идиопатического легочного фиброза, Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR. Контролируемое исследование силденафила при запущенном идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med . 12 августа 2010 г. 363 (7): 620-8. [Медлайн].

  • Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, et al. Эффективность и безопасность нинтеданиба при идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med . 2014 29 мая. 370 (22): 2071-82. [Медлайн].

  • Ричелди Л., Костабель Ю., Селман М. и др. Эффективность ингибитора тирозинкиназы при идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med . 365: 1079-1087.

  • Благородный П.В., Альбера С., Брэдфорд В.З. и др. Пирфенидон у пациентов с идиопатическим фиброзом легких (CAPACITY): два рандомизированных исследования. Ланцет . 2011 21 мая. 377 (9779): 1760-9. [Медлайн].

  • King TE Jr, Брэдфорд WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK и др. Фаза 3 исследования пирфенидона у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. N Engl J Med . 2014 29 мая. 370 (22): 2083-92. [Медлайн].

  • Адзума А., Нукива Т., Цубои Э. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пирфенидона у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Am J Respir Crit Care Med . 2005 г. 1. 171 (9): 1040-7. [Медлайн].

  • Танигучи Х., Эбина М., Кондо Й. и др. Пирфенидон при идиопатическом фиброзе легких. евро Респир J . 2010 апр. 35 (4): 821-9. [Медлайн].

  • Esbriet® (пирфенидон). InterMune.Доступно на http://www.intermune.com/pirfenidone. Доступ: 3 мая 2014 г.

  • Идиопатический фиброз легких: симптомы, диагностика и лечение

    Что такое идиопатический фиброз легких (IPF)?

    Идиопатический фиброз легких (IPF) — серьезное заболевание легких. Когда вы вдыхаете, кислород проходит через крошечные воздушные мешочки в легких и попадает в кровоток. Оттуда он попадает в ваши органы. IPF вызывает разрастание рубцовой ткани в легких и затрудняет дыхание.Со временем становится только хуже.

    Рубцовая ткань IPF толстая, как шрамы, которые остаются на коже после пореза. Он замедляет поступление кислорода из легких в кровь, что может помешать вашему организму работать должным образом.

    От IPF нет лекарства. У большинства людей симптомы не проходят, но лечение может замедлить повреждение легких. Мировоззрение у всех разное. Некоторым людям быстро становится хуже, в то время как другие могут жить 10 и более лет после постановки диагноза. Существуют методы лечения, которые помогут вам легче дышать и помогут справиться с симптомами.Возможно, вам удастся пересадить легкое.

    Симптомы идиопатического легочного фиброза

    Идиопатический легочный фиброз может продолжаться долгое время, не замечая никаких симптомов. Спустя много лет рубцы в легких усугубляются, и у вас может появиться:

    • Сухой, отрывистый кашель, который не проходит
    • Боль или стеснение в груди
    • Отек ног
    • Потеря аппетита
    • Недостаток дыхание, особенно когда вы ходите или занимаетесь другими делами

    Другие симптомы IPF включают:

    • Чувство большей усталости, чем обычно
    • Боли в суставах и мышцах
    • Потеря веса без попытки
    • Клубы, когда кончики ваших пальцев и пальцы ног становятся шире

    Причины и факторы риска идиопатического фиброза легких

    Некоторые люди заболевают фиброзом легких, когда подвергаются воздействию чего-то вроде загрязнения окружающей среды, определенных лекарств или инфекции. Но врачи не знают, что вызывает IPF. Вот что значит идиопатический.

    Некоторые факторы риска могут повысить вероятность получения IPF:

    • Возраст. Практически каждый, у кого диагностирован ИЛФ, старше 50 лет.
    • Вдыхание деревянной или металлической пыли на работе или дома
    • Пол. Около 75% людей с диагнозом ИЛФ — мужчины.
    • Генетика. До 20% людей с ИЛФ имеют члена семьи с аналогичным заболеванием легких.
    • Заболевание кислотным рефлюксом
    • Курение сигарет

    Диагноз идиопатического легочного фиброза

    IPF трудно отличить от других заболеваний легких, потому что у него много общих признаков.Для постановки правильного диагноза может потребоваться время и множество посещений врача. Если у вас проблемы с дыханием, которое не проходит, вам, вероятно, нужно обратиться к пульмонологу, врачу, который занимается лечением заболеваний легких.

    Врач будет прослушивать ваши легкие с помощью стетоскопа. Они могут задавать такие вопросы, как:

    • Как давно вы так себя чувствуете?
    • Вы когда-нибудь курили?
    • Вы работаете с химическими веществами на работе или дома? Какие?
    • Был ли у кого-нибудь в вашей семье диагноз ИЛФ?
    • Есть ли у вас какие-либо другие заболевания?
    • Говорили ли вам, что у вас вирус Эпштейна-Барра, грипп A, гепатит C или ВИЧ?

    Врач также даст вам один или несколько из следующих тестов:

    • Рентген грудной клетки. Он использует радиацию в малых дозах, чтобы делать снимки ваших органов.
    • Нагрузочный тест. Вы ходите на беговой дорожке или на велотренажере, а кто-то проверяет уровень кислорода в вашей крови с помощью зонда на кончике пальца или на лбу.
    • КТ грудной клетки высокого разрешения. Этот мощный рентгеновский снимок делает подробные снимки ваших легких. Это может помочь выяснить, насколько серьезна ваша IPF и, возможно, чем она вызвана.
    • Биопсия. Врач удаляет небольшие кусочки ткани легких и рассматривает их под микроскопом.Это может быть сделано хирургическим путем или с помощью гибкой трубки, заполненной небольшой камерой, которая смотрит вниз по горлу и в легкие. Подход с использованием гибкой трубки называется бронхоскопией. Во время бронхоскопии врач промывает легкие жидкостью и удаляет клетки для их изучения. Обычно это происходит в больнице, и вы засыпаете.
    • Пульсоксиметрия и анализ газов артериальной крови. Они измеряют количество кислорода в крови.
    • Спирометрия. Вы дует изо всех сил в мундштук, прикрепленный к устройству, называемому спирометром. Он измеряет, насколько хорошо работают ваши легкие, показывая, сколько воздуха вы можете выдохнуть.

    Вопросы для врача

    Вы можете спросить:

    • Как узнать, что у меня IPF?
    • Мне нужно больше тестов?
    • Нужно ли мне обращаться к другим врачам?
    • Какие методы лечения могут мне помочь?
    • Что они заставят меня чувствовать?
    • Сразу что-нибудь поможет мне лучше дышать?
    • Есть ли какие-нибудь клинические испытания, которые мне подойдут?
    • Как часто я должен вас видеть?
    • Потребуется ли мне трансплантация легких?
    • Получат ли мои дети IPF?

    Лечение идиопатического фиброза легких

    Лечение идиопатического фиброза легких не излечит болезнь, но может облегчить вам дыхание.Некоторые могут препятствовать быстрому ухудшению состояния легких. Ваш врач может посоветовать:

    • Лекарство. Два препарата, нинтеданиб (Офев) и пирфенидон (Эсбриет), одобрены для лечения ИЛФ. Ученые все еще выясняют, как именно они действуют в легких, но они знают, что эти методы лечения могут замедлить образование рубцов и повреждений легких. Кортикостероиды могут облегчить воспаление легких у некоторых людей во время обострения болезни.
    • Кислородная терапия. Вы вдыхаете кислород через маску или зубцы, которые входят в нос.Он повышает уровень кислорода в крови, поэтому у вас меньше одышки и вы можете быть более активными. Нужен ли вам кислород, зависит от того, насколько серьезно ваше состояние. Некоторым людям с ИЛФ он нужен только во время сна или физических упражнений. Другим он нужен 24 часа в сутки.
    • Легочная реабилитация. Вы работаете с командой врачей, медсестер и терапевтов над способами управления своими симптомами. Вы можете сосредоточиться на упражнениях, здоровом питании, релаксации, снятии стресса и способах сбережения энергии. Вы можете посетить больницу для прохождения программы реабилитации или пройти ее дома.

    Трансплантация легких для IPF

    Некоторым людям с IPF может быть сделана трансплантация легких. Врачи обычно рекомендуют его, если ваша IPF тяжелая или быстро ухудшается. Новое легкое или легкие могут помочь вам прожить дольше, но это серьезная операция.

    Если вы соответствуете критериям трансплантации легкого, ваш врач внесет вас в список ожидания легкого от донора. После трансплантации вы можете находиться в больнице 3 недели или дольше.Вам придется всю оставшуюся жизнь принимать лекарства, которые не позволят вашему телу отвергнуть новое легкое. У вас также будут стандартные тесты, чтобы увидеть, насколько хорошо работают ваши легкие, и регулярная физиотерапия.

    Продолжение

    Если вы думаете о пересадке легких, вам понадобится эмоциональная поддержка со стороны семьи и друзей. Группы поддержки могут помочь вам, связав вас с людьми, которые также перенесли или перенесли трансплантацию. Спросите своего врача о программах, которые могут помочь объяснить, чего ожидать до и после операции.

    Ученые также изучают новые методы лечения IPF в клинических испытаниях. В ходе этих испытаний тестируются новые лекарства, чтобы убедиться, что они безопасны и работают. Часто они являются способом попробовать новое лекарство, доступное не каждому. Ваш врач может сказать вам, может ли одно из этих испытаний быть полезным для вас.

    Жизнь с идиопатическим фиброзом легких

    Идиопатический фиброз легких — серьезное заболевание. Это окажет большое влияние на вашу жизнь и ваших близких. Чтобы оставаться максимально здоровым, следуйте своему плану лечения и регулярно посещайте врача, чтобы убедиться, что ваше лечение работает.

    Чтобы почувствовать себя лучше, вы также можете сделать следующее:

    • Ешьте здоровую пищу. Хорошо сбалансированный рацион из фруктов, овощей, цельного зерна, обезжиренных или обезжиренных молочных продуктов и нежирного белка полезен для вашего организма в целом. Более частое питание небольшими порциями также даст вашим легким больше места для дыхания.
    • Упражнение. Совершайте ежедневные прогулки или катайтесь на велосипеде. Это может укрепить ваши легкие и снизить стресс. Если вам трудно дышать, когда вы ведете активный образ жизни, спросите своего врача об использовании кислорода во время тренировок.
    • Бросить курить. Сигареты и другие табачные изделия повреждают ваши легкие и ухудшают проблемы с дыханием. Ваш врач может предложить программы, которые помогут вам бросить курить.
    • Сделайте прививку от гриппа. Вакцины могут защитить вас от инфекций, таких как грипп или пневмония, которые могут нанести вред вашим легким. Вам нужна прививка от гриппа каждый год. Вам также понадобятся две вакцины, чтобы защитить себя от серьезной пневмонии. Спросите своего врача, когда вам следует сделать эти вакцины. Старайтесь держаться подальше от людей, болеющих простудой.
    • Найдите способы расслабиться. Простые вещи, которые вам нравятся, — отличный способ бороться со стрессом. Попробуйте читать, рисовать или медитировать.

    Иногда бывает трудно справиться с таким заболеванием, как IPF. Помните, что это нормально — просить врача, психолога, друга или члена семьи о помощи с любым стрессом, грустью или гневом, которые вы можете испытывать. Группы поддержки — хорошее место для общения с другими людьми, живущими с ИЛФ или подобным заболеванием. Они могут дать вам и вашей семье совет и понимание.

    Чего ожидать

    Рубцовая ткань в легких затрудняет поступление кислорода в организм, что создает нагрузку на другие органы. IPF может повысить ваши шансы получить другие заболевания, в том числе:

    • Высокое кровяное давление в легких, называемое легочной гипертензией
    • Сердечный приступ
    • Инсульт
    • Сгустки крови в легких
    • Рак легких
    • Инфекции легких

    Спросите своего врача, что вы можете сделать, чтобы снизить вероятность возникновения этих проблем. Также могут быть лекарства, которые могут помочь с этими состояниями.

    Все с IPF разные.

    У некоторых болезнь быстро ухудшается. Для других это может быть медленный процесс, при котором их легкие остаются неизменными в течение длительного времени. Поговорите со своим врачом о своем состоянии и о том, что вы можете сделать, чтобы с ним справиться.

    Средняя выживаемость составляет от 3 до 5 лет, но некоторые люди живут намного дольше. Пересадка легкого также может изменить продолжительность вашей жизни.

    Чтобы узнать больше о IPF или найти группу поддержки в вашем районе, посетите веб-сайт Фонда легочного фиброза.

    Патогенез фиброза легких: движущаяся мишень

    Реферат

    Легочный фиброз — это конечная стадия многих диффузных паренхиматозных заболеваний легких. Он характеризуется чрезмерным образованием матрикса, ведущим к разрушению нормальной архитектуры легких и, в конечном итоге, к смерти. Несмотря на экспоненциальный рост нашего понимания потенциально важных медиаторов и механизмов, определение основных путей оказалось неуловимым.

    В этом обзоре будут обсуждаться восприимчивость и вредные агенты, такие как вирусы и гастроэзофагеальный рефлюкс, а также их вероятная роль в возникновении заболевания.Также разрабатываются темы-кандидаты на вспомогательные пути, включая иммунные механизмы, стресс окислительного и эндоплазматического ретикулума, активацию каскада свертывания и потенциальную роль стволовых клеток. Этот обзор попытается предоставить читателю комплексное представление о текущих знаниях и попытаться предоставить дорожную карту для будущих исследований.

    Важно изучить надежные модели общего патогенеза, согласовав большое количество клинических и научных наблюдений.Мы считаем, что объединение текущих данных в общую картину фиброгенеза имеет важное значение для разработки эффективных антифибротических стратегий. Последний, вероятно, будет состоять из комбинации агентов, нацеленных на ряд ключевых путей.

    Легочный фиброз — это конечная стадия нескольких диффузных паренхиматозных заболеваний легких (DPLD), характеризующаяся чрезмерным отложением матрикса и разрушением архитектуры легких, что в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности. Наиболее распространенная форма легочного фиброза, идиопатический легочный фиброз (IPF), представляет собой прогрессирующее заболевание с 5-летней выживаемостью всего 20%, что отражает отсутствие эффективных методов лечения.В Великобритании более 3000 человек ежегодно умирают от ИЛФ, и заболеваемость ежегодно увеличивается на 11% [1]. Этиология IPF остается плохо изученной, хотя было предложено несколько факторов риска и предрасполагающих факторов, включая курение сигарет, вирусные инфекции и полиморфизм белков сурфактанта.

    Гистологически легкие IPF имеют чередующиеся области нормальной паренхимы легкого, интерстициального воспаления, фиброза и сот. Патофизиологическая основа IPF была предметом многочисленных дискуссий в течение последних нескольких десятилетий.В настоящее время появляется все больше доказательств того, что IPF может представлять собой отдельное заболевание, при котором фиброгенез является, по крайней мере частично, результатом мультифокального эпителиального микротравмы. Повторное повреждение альвеолярных эпителиальных клеток (AEC) приводит к апоптозу, который может приводить к нарушению эпителиально-фибробластных взаимодействий и аберрантным процессам восстановления, что в конечном итоге приводит к фиброзу [2].

    В этом обзоре мы сосредоточены на факторах, которые делают людей восприимчивыми к процессу прогрессирующего фиброза, возможных агентах, участвующих в повторных повреждениях, и важных элементах, ведущих к аберрантной репарации и фиброзу легких.Кроме того, будут обсуждаться появляющиеся новые открытия, такие как иммунологические процессы, окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума (ER), активация каскада коагуляции и, возможно, изменения в лимфатических сосудах, и, наконец, роль стволовых клеток.

    ВОЗНИКНОВЕНИЕ ФИБРОЗА: ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ И ПРИНЦИПЫ

    Агенты, ответственные за инициирование фиброзного процесса, остаются плохо определенными. Принято считать, что повторные травмы вызваны взаимодействием между генетической предрасположенностью и вредными факторами окружающей среды.

    Генетическая предрасположенность

    Хотя большинство DPLD являются спорадическими заболеваниями, существуют примеры семейного возникновения. Семейная кластеризация взрослых идиопатических интерстициальных пневмоний (IIP) предполагает, что генетические факторы могут играть важную роль в развитии болезни. Интересные новые открытия включают характеристику гена ELMOD2 и роль сурфактантного белка (SP) -C. Интересно, что при спорадических IPF также были отмечены генетические изменения. Экспрессия мРНК ELMOD2 значительно снижена в легких IPF по сравнению со здоровыми контрольными субъектами.Было показано, что ELMOD2 участвует в регуляции антивирусных реакций, связанных с интерфероном [3].

    Мутации

    SP-C часто выявлялись у детей с тяжелой идиопатической пневмонией [4]. Интересно, что они были выявлены у 50% этих детей, а у других 50% были спорадические заболевания. Как у детей, так и у взрослых мутации SP-C связаны с клиническими проявлениями неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP), десквамативной интерстициальной пневмонии (DIP) и легочного альвеолярного протеиноза. В недавней статье Van Moorsel et al. [5] показали, что пять из 20 неродственных пациентов с семейным фиброзом легких имели мутацию в SP-C, причем эта конкретная мутация не обнаруживается при спорадическом заболевании.

    Экспрессия мутаций, таких как SP-A и SP-C, в альвеолярном эпителии и идентификация мутаций, влияющих на стабильность клеток, таких как мутации теломеразы (hTERT и hTER), приводят к аномальному гомеостазу альвеолярного эпителия. Мутации в SP-C и SP-A приводят к дисфункции альвеолярных клеток типа II (ATII); вероятно, в результате неправильно свернутых белков, удержания ER и активации ответов развернутых белков [6].Недавнее исследование также показало, что генетические аномалии, затрагивающие дыхательные пути, могут способствовать развитию фиброза легких, как недавно было описано для MUC5 [7]. Был идентифицирован общий вариант предполагаемого промотора MUC5B, который связан с развитием семейной интерстициальной пневмонии и IPF. Субъекты с IPF имели значительно более высокую экспрессию MUC5B в легких, чем контрольные субъекты, и MUC5B экспрессировался в гистологических поражениях IPF. Однако точная связь между гиперсекрецией MUC5B в дыхательных путях и наличием нарушенного гомеостаза альвеолярного эпителия при фиброзе легких еще не ясна.

    Повреждающие агенты

    В настоящее время считается, что IPF является результатом ассоциации генетической предрасположенности к аномальной регуляции эпителиальных клеток с триггерами окружающей среды, что привело к формулировке «гипотезы множественных ударов». При фиброзных заболеваниях с известной этиологией фиброз вызывается стойким повреждением, которое может быть опосредовано иммунными комплексами, вдыхаемыми агентами, такими как асбест, или прямым токсическим поражением, таким как радиация или лекарства. В МИП было предложено много потенциальных возбудителей; Самыми известными факторами окружающей среды являются вирусы и гастроэзофагеальный рефлюкс (ГФ).

    Вирусы

    Вирусные инфекции были постулированы как инициаторы фиброза, но их чрезвычайно трудно изучать из-за различной чувствительности культур респираторных образцов. С развитием ПЦР и других методов молекулярной детекции знания в этой области значительно расширились. Вирусы, участвующие в патогенезе IPF, включают вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирусы герпеса человека 7 и 8, цитомегаловирус, вирус гепатита C, вирус простого герпеса, парвовирус B19 и вирус тено-тено.Другой вопрос заключается в том, может ли присутствие EBV и других вирусов просто отражать повреждение альвеолярного эпителия с повышенной уязвимостью к инфекции, хотя появляется все больше доказательств причинной роли вирусов в инициации фиброза.

    EBV — инфекция, наиболее широко идентифицированная при IPF, являющаяся потенциальным источником повторяющегося повреждения клеток, что является центральным компонентом текущей патогенетической гипотезы [8]. Тан и др. [9] сообщил о наличии EBV, обнаруженного с помощью ПЦР в реальном времени, у пяти (62.5%) из восьми семейных случаев и в 16 (64%) из 25 спорадических случаев ИЛФ. Хотя ВЭБ обычно поражает верхние дыхательные пути, также было показано, что он заражает и размножается в нижних дыхательных путях [10]. Экспрессия как белка EBV, так и ДНК была идентифицирована в легочной ткани пациентов с IPF [11, 12]. В образцах биопсии IPF gp340 / 220 EBV и вирусные белки, экспрессируемые во время литической фазы EBV-инфекции, были локализованы в AEC [11]. Предполагаемая роль EBV в развитии IPF подтверждается другими наблюдениями.Плохой прогноз у пациентов с IPF был связан с экспрессией латентного мембранного протеина-1 EBV в AEC [13] и с репликативной фазой EBV-инфекции. Сообщалось о клинической стабильности у двух пациентов с IPF после пероральной противовирусной терапии [9]. Трансформирующий фактор роста (TGF) -β1, ключевой профибротический цитокин, участвующий в IPF, является мощным ингибитором роста в большинстве клеток эпителиального происхождения [14]. EBV-инфицированные клетки, подвергшиеся действию TGF-β1, демонстрируют активацию литической фазы вируса и устойчивость к ингибированию роста клеток [15].Также было показано, что взаимодействия EBV-AEC могут быть вовлечены в образование фиброзных рубцов, патологических отличительных признаков IPF. Более того, возможно, что биоактивность EBV может вызывать эпителиальный мезенхимальный переход (EMT).

    Как генетические факторы, так и взаимодействия вирус-хозяин могут быть связаны, как показано для гена ELMOD2. ELMOD2 экспрессируется эпителиальными клетками легких и альвеолярными макрофагами. Он регулирует антивирусные реакции, связанные с интерфероном, и его экспрессия снижается в ответ на вирусную инфекцию [3].Интересно, что эпителиальные клетки и альвеолярные макрофаги являются основными типами клеток, инфицированными респираторными вирусами. Эти результаты подтверждают наличие сильной корреляции между взаимодействиями вирус-хозяин и факторами генетической предрасположенности.

    Гастроэзофагеальный рефлюкс

    Начиная с 1970-х годов, была выявлена ​​связь между GOR и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и DPLD [16]. При IPF распространенность GOR оценивается до 90% [17]. Новые данные указывают на потенциальную роль хронической микроабсорбции из-за субклинической аспирации мелких капель, для которой газовый фактор является фактором риска. ГФ и тихая микроабсорбция связаны с несколькими заболеваниями легких, включая посттрансплантационное отторжение [18]. Еще одно интересное исследование Tcherakian et al. [19] предоставил доказательства роли GOR в патогенезе как IPF, так и острых обострений. Эти исследователи изучили группу пациентов с асимметричным IPF. Они обнаружили, что GOR присутствовал у 20 (62,5%) пациентов с асимметричным IPF, а в более симметричных случаях он присутствовал только у 31.3% пациентов. Сообщалось также, что у пациентов с асимметричным IPF было гораздо больше обострений (46,9%), чем у симметричных случаев (17,2%). Авторы приходят к выводу, что асимметрия может подчеркивать роль этиологического фактора, такого как GOR или специфические региональные условия, в развитии и / или прогрессировании легочного фиброза и обострения.

    В других недавних исследованиях сообщалось о связи между обострениями IPF и GOR. Острые обострения характеризуются гистопатологической картиной диффузного альвеолярного повреждения, наложенной на основную картину обычной интерстициальной пневмонии (ПВП). Считается, что пепсин играет важную роль при обострениях, поскольку он был обнаружен в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с обострениями [20]. Было даже обнаружено, что повышенный уровень пепсина в БАЛ является предиктором статуса обострения, в основном за счет наличия подгруппы случаев (33%) с заметно повышенным уровнем пепсина.

    Несмотря на убедительные данные, подтверждающие корреляцию между GOR и IPF, это можно альтернативно объяснить тем фактом, что GOR чаще возникает в фиброзных легких или даже является результатом фиброзных изменений IPF, хотя в настоящее время это кажется менее вероятным.

    ПРОГРЕССИЯ ФИБРОЗА

    Ключевые типы ячеек

    В настоящее время фиброз легких рассматривается как заболевание, вызванное повторным субклиническим повреждением, ведущим к повреждению эпителия и последующему разрушению базальной мембраны альвеолярно-капиллярных сосудов. Этот процесс инициирует инфильтрацию фиброзных клеток и активацию (мио) фибробластов. При фиброзе легких нарушается регуляция нормального разрешения воспалительных и мезенхимальных клеток через апоптоз и фагоцитоз.Это приводит к разрушению нормальной архитектуры легких и потере функции. При IPF этот процесс приводит к смерти в среднем через 3 года после постановки диагноза. Эти процессы представлены на рисунке 1.

    Рисунок 1-

    Основные элементы, участвующие в индукции и прогрессировании фиброза. а) Начало фиброза характеризуется как травмой, так и склонностью к образованию прогрессирующего фиброза. Было идентифицировано множество различных повреждающих агентов, которые приводят к повреждению эпителия и эндотелия, утечке сосудов и образованию фибринового сгустка.б) За этим следует аномальный процесс восстановления, характеризующийся аномальной реэпителизацией, обилием миофибробластов и образованием коллагенового матрикса. c) Процесс переходит к чрезмерному формированию матрицы, ведущему к архитектурному искажению и, в конце концов, к смерти ECM: внеклеточный матрикс; AEC: альвеолярная эпителиальная клетка.

    Клетки альвеолярного эпителия

    Current in vitro и in vivo данных свидетельствуют о том, что повреждение AEC является ключевым процессом в патогенезе IPF.Важное наблюдение в тканях пациентов с ИЛФ, впервые опубликованное Katzenstein et al. [8] — гиперплазия ATII и обнажение альвеолярного эпителия в пределах фибробластических очагов [21]. Более того, как обсуждалось ранее, мутации в генах, которые влияют на регенеративную способность или которые вызывают повреждение / апоптоз клеток ATII, были идентифицированы при семейных формах легочного фиброза. [22]. В этом процессе повреждение ATII имеет решающее значение, поскольку было показано, что в легких пациентов с IPF 70–80% ATII окрашиваются положительно на маркеры апоптоза [23].Как было показано совсем недавно, направленное истощение ATII на мышиной модели легочного фиброза специфически связывает повреждение ATII с развитием фиброза легких [24, 25]. Повышенная дифференцировка фибробластов и выработка коллагена были показаны в совместных культурах эпителиальных клеток / фибробластов при наличии повреждения компонента эпителиальных клеток [24]. Более того, выживаемость мезенхимных клеток увеличивается за счет повышенной чувствительности к факторам роста и устойчивости к апоптозу.

    Как классически описывается, повреждение ATII приводит к неэффективному восстановлению нормального эпителия и вызывает фиброз, заставляя резидентные интерстициальные фибробласты дифференцироваться в миофибробласты [25, 26].Они являются ключевыми эффекторными клетками при фиброзе легких и характеризуются экспрессией de novo α-гладкомышечного актина, который организован в функциональные стрессовые волокна и придает сократительные свойства [27]. Они локализуются в фиброзных очагах и других участках активного фиброза и отвечают за синтез и отложение внеклеточного матрикса (ВКМ) и результирующее структурное ремоделирование, которое приводит к потере альвеолярной функции. Текущее мнение предполагает, что миофибробласты имеют по крайней мере три возможных происхождения, хотя относительный вклад каждого из этих путей в IPF в настоящее время неизвестен. Наиболее прямое предположение состоит в том, что резидентные фибробласты легких дифференцируются непосредственно под влиянием профибротического микроокружения с образованием миофибробластов. Вторая возможность заключается в том, что эпителиальные клетки подвергаются трансдифференцировке с образованием фибробластов / миофибробластов посредством EMT. Эпителиальные клетки теряют свои характерные маркеры, такие как E-cadherin и zona occludens-1, и приобретают мезенхимальные маркеры, такие как фибробласт-специфический белок-1 и α-актин гладких мышц [28]. Третья гипотеза предполагает, что миофибробласты могут происходить из циркулирующих фиброцитов (коллаген I + / CD34 + / CD45RO +) или других клеток-предшественников костного мозга [29].Ослабление движения фиброцитов на моделях мышей напрямую коррелирует со снижением легочного фиброза. Недавно было показано, что количество циркулирующих фиброцитов коррелирует с активностью и прогрессированием заболевания [30]. Усиленная трансформация и пролиферация миофибробластов наряду с замедленным апоптозом мезенхимальных клеток являются основным элементом неуклонного прогрессирования фиброза [31]. Кроме того, длительное отложение матрикса или отсутствие деградации матрикса дополнительно способствует разрушению и замене нормальной альвеолярной ткани плотными фиброзными поражениями.

    Ключевые цитокины

    Рекрутирование фибробластов, пролиферация фибробластов и гиперпродукция ECM обусловлены сложной сетью воспалительных цитокинов, хемокинов и типов клеток. Ключевые цитокины и хемокины, которые индуцируют профибротическую среду, включают фактор некроза опухоли (TNF) -α, TGF-β, хемотаксический белок моноцитов (MCP) 1 / CCL2, белок, ингибирующий макрофаги (MIP) 1α / CCL3 и Т-хелпер (Th) 2. -хемокины, такие как CCL17, CCL18 и CCL22 [32, 33]. TNF-α играет центральную роль в стимуляции воспалительных реакций, межклеточной адгезии и трансэндотелиальной миграции, а также в ранних событиях, ведущих к каскаду продукции цитокинов и хемокинов [34].У TNF-α-трансгенных мышей развивается Т-клеточный альвеолит и последующий фиброз, тогда как у мышей с нокаутом TNF-α фиброз не развивается после лечения блеомицином [35]. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, исследование этанерцепта у пациентов с ИЛФ не показало существенных различий в конечных точках эффективности после лечения в течение 48 недель [36].

    TGF-β является наиболее мощным медиатором профиброза, охарактеризованным на сегодняшний день, и модулирует фиброз легких за счет привлечения и активации моноцитов и фибробластов, а также индукции продукции ECM.Пролиферация фибробластов легких является косвенным эффектом TGF-β1 через индукцию фактора роста фибробластов-2 и последующую активацию пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [37]. Кроме того, TGF-β индуцирует дифференцировку фибробластов в миофибробласты. TGF-β способствует продукции ECM, способствуя транскрипции генов ECM, включая коллаген, фибронектин и протеогликаны, и подавляя активность матричных металлопротеиназ, активаторов плазминогена и эластаз, что приводит к ингибированию деградации коллагена [38].

    MCP1 / CCL2 и MIP1α / CCL3 являются провоспалительными хемокинами, ответственными за рекрутирование моноцитов. CCL2 и CCL3 значительно усиливаются как в БАЛ у пациентов с ИЛФ, так и в фиброзных легких мышей, получавших блеомицин [39]. Мыши с дефицитом рецептора MCP1 CCR2 защищены от индуцированного блеомицином легочного фиброза из-за нарушения рекрутирования и функции макрофагов [40], экспрессии фиброгенных цитокинов и чувствительности фибробластов к TGF-β [41].

    Геномика — еще одна область, которая в последние годы внесла большой вклад в наши знания о фиброгенезе.Исследования экспрессии генов с использованием ткани легких пациентов с интерстициальной пневмонией показали, что молекулярный фенотип IPF / UIP отличается от фенотипа NSIP, причем последний больше напоминает гиперчувствительный пневмонит [42]. Многие гены, значительно увеличенные в фиброзных легких, кодируют белки, связанные с образованием и деградацией ECM, и белки, экспрессируемые гладкомышечными клетками, включая матрилизин, матриксную металлопротеиназу (MMP) 7 [43], которая является медиатором металлопротеиназы при фиброзе легких. Стало ясно, что ММП проявляют плейотропные эффекты, включая протеолитическую деградацию ЕСМ и процессинг хемокинов, цитокинов и факторов роста [44]. Возможно даже, что повышенная активность ММП является, таким образом, механистическим драйвером прогрессирующего фиброза при IPF. Сигнатура молекулярной экспрессии, отличающая прогрессирующую IPF от относительно стабильной IPF, включает участников пути MAPK-ответа раннего роста 1-белка теплового шока 70, которые регулируют индуцированное дымом воспаление.Однако молекулярные и клеточные функции, такие как пролиферация, миграция, инвазия и морфология клеток, наиболее широко представлены в IPF и в тканях пациентов с острыми обострениями IPF [45], при этом анализ экспрессии генов выявляет повреждение и пролиферацию эпителия как ключевые молекулярные события [46]. В совокупности эти подходы показывают, что в легких IPF активируются гены и механизмы, которые связаны с развитием легких (включая путь Wnt / β-catenin, пластичность эпителиальных клеток и EMT), с ограниченной ролью классического воспаления.

    НОВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    Иммунологические механизмы

    Взаимосвязь между воспалением и фиброзом можно рассматривать с различных точек зрения. Исторические данные IPF предполагают, что повышенный процент лимфоцитов в ЖБАЛ был связан с большей чувствительностью к терапии кортикостероидами и лучшей выживаемостью [47]. Было обнаружено, что лимфоцитоз БАЛ связан с умеренным или тяжелым воспалением альвеолярной перегородки и относительным отсутствием сот [48].Позже, с появлением NSIP как отдельного объекта [49], возникло подозрение, что многие пациенты с лимфоцитозом BAL, ранее диагностированным с IPF, действительно имели NSIP. Это подтверждается тем фактом, что три крупных исследования в Восточной Азии показали действительно поразительные уровни лимфоцитов в NSIP [50–52]. На основании наблюдений компьютерной томографии с высоким разрешением предполагается, что эти пациенты могут иметь наложение организуемой пневмонии и NSIP.

    Теперь ясно, что наличие лимфоцитоза BAL не позволяет надежно различать NSIP и UIP у отдельных пациентов [53], но есть данные, показывающие, что повышенное количество лимфоцитов в BAL может помочь отличить IPF от других DPLD. В этой связи важно упомянуть исследование Ohshimo et al. [54], который сообщил, что пороговый уровень лимфоцитов 30% в БАЛ продемонстрировал благоприятную дискриминационную способность для диагностики ИЛФ. У шести (8%) из 74 пациентов с ИЛФ на основании клинических данных и изображений выявлен лимфоцитоз ≥30% в БАЛ. Их окончательный диагноз: идиопатический NSIP (n = 3) и гиперчувствительный пневмонит (n = 3).

    Интерстициальные пневмонии, кроме IPF

    Несколько исследований реклассификации пациентов с ранее диагностированным ИЛФ с использованием текущих критериев продемонстрировали влияние гистопатологической картины на долгосрочную выживаемость пациентов с ИПП.Идиопатическая NSIP, DIP и криптогенная организующая пневмония (COP) имеют гораздо лучший результат, чем IPF [55, 56]. Поскольку COP резко реагирует на пероральные кортикостероиды, 5-летняя выживаемость при NSIP составляет ~ 80% [57]. Можно сделать вывод, что воспаление, когда оно свидетельствует о КС, явно связано с лучшей обратимостью и выживаемостью. COP не считается фиброзным заболеванием, хотя в настоящее время классифицируется как IIP.

    Наиболее частые гистологические паттерны при идиопатическом заболевании, UIP и NSIP часто встречаются при интерстициальном заболевании легких, связанном с заболеванием соединительной ткани (CTD-ILD).За последние годы в CTD-ILD были сделаны два важных достижения. Во-первых, стало ясно, что выживаемость при CTD-ILD лучше, чем при IPF [58], за исключением заболевания легких при ревматоидном артрите. Во-вторых, ряд гистопатологических особенностей чаще наблюдается при CTD, чем при IIP, включая характер NSIP и наличие лимфоидных агрегатов и зародышевых центров при UIP (а также большего количества плазматических клеток), с маргинальным отношением к выживаемости [59 ]. Сообщалось также о более плотном отложениях коллагена в периваскулярной области при CTD.

    Однако неясно, имеют ли пациенты с клиническим диагнозом IIP, у которых обнаружены аутоантитела, прогноз, отличный от прогнозов пациентов без антител. Song et al. [59] недавно показали, что на выживаемость пациентов с IPF / UIP не влияет присутствие аутоантител. Более ранние исследования показали, что антинуклеарные антитела могут быть обнаружены у 10–20% пациентов с так называемой IPF [60], а некоторые впоследствии были классифицированы как NSIP [55, 56].Антинуклеарные антитела и, реже, антинейтрофильные цитоплазматические антитела [61] могут быть обнаружены у пациентов с IPF, хотя их значение неясно. Наиболее частым патологическим паттерном при CTD-ILD является NSIP, за исключением ревматоидного артрита, который характеризуется более высокой частотой UIP [62]. Более того, очевидно, что UIP, ассоциированный с ревматоидным артритом, представляет собой возможное исключение из улучшенной выживаемости, наблюдаемой при CTD-UIP по сравнению с IPF / UIP [63]. Park et al. [58] сообщил, что UIP, ассоциированный с ревматоидным артритом, как правило, имеет худшую выживаемость, чем NSIP или UIP, ассоциированный с неревматоидным артритом. В более крупном исследовании 82 пациентов с ревматоидным артритом-ILD сообщалось о худшей выживаемости пациентов с паттерном UIP на компьютерной томографии высокого разрешения. Более того, они обнаружили, что предполагаемая выживаемость при ревматоидном артрите-UIP существенно не отличалась от таковой при IPF [64].

    Идиопатический фиброз легких

    Много информации было получено на животных моделях фиброза легких; однако важно иметь в виду, что эти модели характеризуются острым повреждением с воспалительной реакцией и не воспроизводят на самом деле все особенности, важные для патогенеза IPF.Перенос в эпителий легких грызунов различных воспалительных цитокинов и хемокинов с использованием аденовирусных векторов с дефицитом репликации привел к заметному увеличению воспалительных клеток ЖБАЛ и тканевого пневмонита, но без остаточного ремоделирования легких и фиброза [65], за заметным исключением TGF- β1 и цитокины, такие как интерлейкин (IL) -1β, которые приводят к сверхэкспрессии активного TGF-β1. Однако, несмотря на то, что они плохо отражают фиброз легких человека, исследования на животных в совокупности продемонстрировали центральную роль TGF-β1 как ключевого медиатора профиброза, а также показали, что индукция фиброза легких не всегда зависит от степени воспалительной реакции [ 65].

    Хотя явное воспаление отсутствует в легких у пациентов с IPF, воспалительные цитокины и хемокины (вместе с каскадом коагуляции и эйкозаноидными липидными медиаторами) способствуют взаимодействию между эпителием легкого и фибробластами, поляризацией в сторону помощника T-типа 2 -клеточный фенотип и лимфоидный неогенез [66, 67], а также ангиогенез через дисбаланс между ангиогенными и ангиостатическими хемокинами CXC [66], что будет обсуждаться далее в этом обзоре.Недавно были описаны фенотипы макрофагов M1 и M2, которые поддерживают ответы Th2 и Th3 соответственно.

    Ответы

    Th3 характеризуют ряд легочных заболеваний, многие из которых заканчиваются ремоделированием тканей и фиброзом. Сдвиг в сторону иммунного ответа Th3, по-видимому, преобладает при IPF и способствует фиброзу, в первую очередь через секрецию профибротических цитокинов поврежденным эпителием. В моделях заболевания легких на мышах животные с ответом на повреждение ткани преимущественно Th3-типа более склонны к фиброзу легких после повреждения легких, чем животные с преимущественно ответом Th2 [67, 68].

    Было показано, что CCL18, CC-хемокин, который регулируется цитокинами Th3, связан с легочным фиброзом [33]. Было обнаружено, что CCL17 и CCL22 и их рецептор CCR4 повышены в областях фиброзной легочной ткани по сравнению с нормальной легочной паренхимой [38, 69, 70]. В частности, было обнаружено, что CCR4 экспрессируется в основном макрофагами, присутствующими в фиброзных областях. Более того, было показано, что нейтрализация CCL17 и CCL22 приводит к значительному уменьшению повреждения легких [71].Иммунный ответ Th3 способствует неспособности реэндотелизации и реэпителизации и приводит к высвобождению факторов профибротического роста в область повреждения. Эти профибротические цитокины инициируют миграцию фибробластов к месту повреждения и способствуют их пролиферации и дифференцировке в миофибробласты. Воспаление и ремоделирование тканей с патологическим фиброзом — частые последствия Th3-ответов в легких и других органах. IL-13 и TGF-β1 часто совместно экспрессируются в этих ответах и, как полагают, играют важную роль в патогенезе Th3-индуцированных патологий.Эта гипотеза Th2 / Th3 на протяжении десятилетий доминировала в нашем понимании иммунной регуляции, иммунного патогенеза и защиты хозяина, несмотря на ее недостатки и неспособность объяснить определенные данные, касающиеся повреждения тканей, опосредованного Т-клетками.

    Интересным открытием является тот факт, что сывороточные концентрации CCL18 имеют прогностическую ценность при IPF [72]. CCL18 представляет собой CC-хемокин, продуцируемый миелоидными клетками человека, и был описан как маркер альтернативной активации макрофагов. Активация макрофагов цитокинами Th3 вызывает особый фенотип, так называемую «альтернативную активацию». С другой стороны, активированные макрофаги играют роль в процессах восстановления тканей, таких как заживление ран и фиброз. Prasse et al. [72] показал значительно более высокую смертность у пациентов с сывороточной концентрацией CCL18> 150 нг · мл -1 . Эти результаты являются многообещающими и должны быть использованы при разработке новых клинических испытаний.

    Недавно были описаны два новых подмножества CD4 T-клеток, которые революционизировали наше понимание иммунной функции: подмножество Th27, которое вырабатывает посредством различных цитокиновых сигналов, отличных от сигналов линий Th2 и Th3, и T-регуляторные клетки (Tregs ).Подмножество Th27 характеризуется продуцированием IL-17 и участвует в патогенезе аутоиммунного повреждения тканей, включая ревматоидный артрит и аллерген-специфические реакции. Центральными медиаторами, генерирующими эффекторную подгруппу CD4 + Th27, являются TGF-β, IL-23 и IL-17. Хотя клетки Th27 важны для защиты слизистой оболочки хозяина, они могут опосредовать иммунопатологические явления. Рецептор IL-17 активируется в легких пациентов с гиперчувствительным пневмонитом [73]. Было обнаружено, что ключевой профибротический цитокин при фиброзе легких, TGF-β, необходим для дифференцировки наивных CD4 + Т-лимфоцитов в клетки Th27 у мышей [74, 75], что может быть другим способом, которым TGF-β способствует фиброз.Во всестороннем обзоре механизмов фиброза Винн и Рамалингам [76] предполагают роль оси IL-1β-IL-17-TGF-β.

    Treg (CD4 + CD25 + foxp3 +) представляют собой первое четко определенное расширение функционального диапазона CD4 + Т-клеток. Tregs подавляют активацию иммунной системы и помогают поддерживать иммунный гомеостаз и толерантность к аутоантигенам [77]. В случае нехватки Treg потенциальная амплитуда ответов Th2 и Th3 увеличивается, что приводит к чрезмерному Т-клеточному иммунитету, связанному с аутоиммунным заболеванием, астмой и аллергией.Однако избыток Treg снижает потенциальную амплитуду Th2- и Th3-ответов и может препятствовать адекватному иммунитету к опухолям и инфекционным заболеваниям [77, 78]. Значительное нарушение функции супрессора Treg очевидно как в периферической крови, так и в БАЛ у пациентов с ИЛФ. Идентичные результаты были получены при биопсии легочной ткани. Наконец, была продемонстрирована почти линейная корреляция глобального нарушения Treg, как на функциональном, так и на численном уровне, с параметрами тяжести заболевания, включая тесты функции легких, что позволяет предположить, что дисфункция Treg может служить надежным прогностическим фактором прогрессирования заболевания и реакции на лечение и может обеспечить клиницисты с новым инструментом для стратификации риска пациентов с ИЛФ [79].Можно предположить, что низкие числа, а также системная и местная дисфункция Tregs, обнаруживаемая у пациентов с IPF, может приводить к неэффективному контролю ранее существовавшего чрезмерно обильного ответа Th3 или способствовать перекосу Th3 [74].

    Окислительный стресс

    Окислительный стресс определяется как дисбаланс образования активных форм кислорода (АФК), превышающий способность их нейтрализовать. Избыточное производство АФК может привести к окислительному стрессу, который вызывает повреждение тканей. Окислительный стресс может способствовать тканевому микроокружению, которое способствует фиброзу, а не регенерации.Это может играть роль в развитии устойчивости фибробластов к апоптозу в IPF [77]. Было показано, что миофибробласты легких секретируют перекись водорода, которая может опосредовать фиброгенные эффекты и вызывать апоптоз эпителия [78]. Более того, нейтрофилы являются основным источником ферментов, разрушающих матрикс, включая эластазу нейтрофилов, и способствуют окислительному стрессу. Модуляция окислительного стресса может быть интересным способом предотвращения дальнейших травм в попытке остановить процесс легочного фиброза.Интересные новые данные показывают, что сивестат, ингибитор нейтрофильной эластазы, способен облегчить вызванный блеомицином фиброз легких [79]. Более того, считается, что дефицит антиоксидантного глутатиона (GSH) в жидкости эпителиальной выстилки играет роль в инициации и прогрессировании фиброза [80]. Установленная связь между окислительным стрессом и IPF послужила убедительным обоснованием для клинических испытаний, включая оценку N -ацетилцистеина (NAC), антиоксиданта, который действует как предшественник синтеза GSH через основной метаболит цистеин .В исследовании IFIGENIA (Международная группа по изучению идиопатического фиброза легких, ежегодно исследуя NAC I) изучалось влияние высоких доз NAC в дополнение к кортикостероидам и азатиоприну. В этом испытании было показано, что добавление NAC могло замедлить развитие форсированной жизненной емкости легких и диффузионной способности легких при снижении содержания монооксида углерода при IPF [81]. Однако недавнее исследование PANTHER (преднизолон, азатиоприн и NAC: исследование, оценивающее ответ при IPF) показало, что комбинация NAC с кортикостероидами и азатиоприном была связана с повышенным риском смерти и госпитализации по сравнению с плацебо [82].Это считается новым доказательством против начала этой комбинированной терапии для пациентов с ИЛФ. Один из вопросов здесь заключается в том, можно ли сравнить индивидуальные характеристики пациентов с IPF в этом исследовании с популяциями предыдущих исследований [83], поскольку уровень смертности в группе плацебо в исследовании PANTHER составлял всего 2%, что ниже, чем в других исследованиях. плацебо-контролируемые исследования IPF. Эти результаты, безусловно, требуют дальнейшего подробного анализа. Более того, очевидно, что с нетерпением ожидаются результаты продолжающегося исследования PANTHER IPF, в котором основное внимание уделяется монотерапии NAC по сравнению с плацебо .

    Стресс эндоплазматического ретикулума

    ER стресс определяется как вызванный условиями, которые нарушают процессинг и укладку белков, что приводит к накоплению неправильно свернутых белков в ER и активации так называемого ответа развернутого белка (UPR) [84]. В последние несколько лет было предоставлено огромное количество доказательств, указывающих на роль ER стресса в IPF [23, 76, 85]. Первоначальные наблюдения были выявлены в AEC из семей с мутацией SP-C, но они также наблюдались в семейных IPF, не связанных с SP-C, и даже при спорадических IPF [4, 23].Секретируемые белки первоначально доставляются в ER в виде развернутых полипептидных цепей. После этого они должным образом складываются в функциональные трехмерные конформации, собираются и гликозилируются. Когда клетка подвергается стрессу, может происходить активация UPR, отказ UPR-ответа или слишком тяжелый ER-стресс может привести к гибели клеток AEC через апоптоз [85]. Другие исследования показывают, что стресс ER может приводить к фиброзному фенотипу AEC через механизм EMT, поскольку этот процесс может участвовать в регуляции клеточных фенотипов [86].Кроме того, вирусная инфекция инициирует производство большого количества вирусных белков, которые могут активировать стресс ER. Интересно, что было показано, что белки вируса герпеса, которые экспрессируются в AECs, выстилающих области фиброза в IPF, локализованы совместно с маркерами стресса ER [85].

    Очевидно, что аберрантный процессинг белка является потенциальной целью для будущей терапии, но необходимы дополнительные исследования в этой интригующей области. В частности, неясно, какая связь между воздействием окружающей среды и стрессом ER, или могут ли типы клеток, отличные от AEC, также участвовать в оси ER стресс-UPR.Более того, может существовать связь между сурфактантными белками и стрессом ER. У пациентов с синдромом Германского – Пудлака, редким аутосомно-рецессивным заболеванием, связанным с окулокожным альбинизмом и геморрагическим диатезом, иногда развивается интерстициальная пневмония. Недавно было показано, что стрессовая реакция ER, наблюдаемая при этом заболевании, может быть связана с увеличением количества накопления SP-B / -C. Этот дополнительный стресс ER вносит дополнительный вклад в апоптоз AEC [87].

    Сосудистый компонент и каскад коагуляции

    Аберрантное ремоделирование сосудов имеет решающее значение для развития и прогрессирования IPF. Ряд данных указывает на важность измененного баланса между про (CXCL8, CXCL5 и CXCL12) и анти- (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) ангиогенными хемокинами CXC в стимулировании аберрантного неоангиогенеза и рекрутирования в легкие циркулирующих фиброцитов с участием TGF- β.

    Активация каскада коагуляции — одно из самых ранних событий, инициированных после повреждения ткани. Основная функция каскада коагуляции — закупорка поврежденных кровеносных сосудов и предотвращение кровопотери.Однако все чаще признается, что функции каскада коагуляции выходят за рамки гемостаза и что этот каскад играет центральную роль в влиянии на воспалительные программы и программы восстановления тканей. Клеточные ответы каскада свертывания крови в основном выполняются несколькими протеиназами свертывания, действующими через специфических рецепторов клеточной поверхности, рецепторов, активируемых протеиназой (PAR). Это семейство состоит из четырех членов (от PAR 1 до PAR 4 ), но текущие данные свидетельствуют о главной роли высокоаффинного рецептора тромбина, PAR 1 , в влиянии на клеточные реакции в контексте повреждения легких. Активация PAR -1 на многочисленных типах клеток легких, включая эпителиальные клетки легких, фибробласты и макрофаги, приводит к высвобождению и активации мощных провоспалительных и профибротических медиаторов [88–90]. Более того, передача сигналов PAR -1 в ответ на тромбин или фактор Ха на фибробластах также способствует их пролиферации и дифференцировке в матрикс, синтезирующий миофибробласты [91–93].

    Доказательства того, что каскад коагуляции может иметь патофизиологическое значение, были получены на in vivo моделях легочного фиброза, вызванного блеомицином.Нацеливание на каскад коагуляции в этих моделях (с использованием различных стратегий, включая прямое ингибирование тромбина, ингибирование пути тканевого фактора, интратрахеальное введение активированного протеина С и аэрозольного гепарина) привело к снижению накопления коллагена в легких и развитию фиброзных поражений [94 ]. Центральная роль клеточно-опосредованных ответов каскада коагуляции в этой модели была обеспечена свидетельством того, что мыши с дефицитом PAR 1 защищены от экспериментального отека легких, рекрутирования воспалительных клеток и фиброза [88, 95].

    Текущая догма предполагает, что зимогены коагуляции происходят из кровотока и локально активируются в ответ на повреждение через внешний путь свертывания (тканевой фактор). Однако недавно было показано, что фактор свертывания X локально повышается у пациентов с IPF и на мышиной модели повреждения легких, вызванного блеомицином, причем как бронхиальный, так и альвеолярный эпителий представляют собой важные клеточные источники этого зимогена свертывания [96].

    Эти находки знаменуют смену парадигмы в нашем понимании тканевого происхождения избыточной прокоагулянтной передачи сигналов при заболеваниях легких и предполагают, что эпителий является основным местом инициации таких ответов.В отличие от многообещающих доклинических исследований с различными антикоагулянтными стратегиями, недавнее клиническое исследование показывает, что системная антикоагулянтная терапия с использованием варфарина не показала какой-либо пользы у пациентов с прогрессирующей IPF. Напротив, лечение варфарином было связано с повышенным риском смертности в популяции IPF, у которой не было других показаний для антикоагуляции [97]. Пока неясно, были ли эффекты варфарина полностью опосредованы через его антикоагулянтный эффект или другими витамин К-зависимыми ферментами.Также неизвестно, был ли варфарин эффективен при блокировании коагуляции внутриальвеолярного компартмента. Однако это исследование повышает вероятность того, что каскад коагуляции может также играть защитную роль при фиброзе легких. Системные антикоагулянты, следовательно, могут оказаться бесполезными, и будущие антикоагулянтные стратегии могут потребоваться для избирательного нацеливания на вредные сигнальные реакции коагуляции во внутриальвеолярном компартменте IPF. Новые антагонисты PAR 1 в настоящее время проходят III фазу испытаний в контексте сердечно-сосудистых заболеваний и могут потребовать дальнейшего исследования IPF [98].

    Лимфатическая система и фиброз легких

    В нормальной легочной ткани лимфатические сосуды находятся в непосредственной близости от дыхательных путей и крупных кровеносных сосудов. Из-за их тонкостенной структуры и отсутствия надежных маркеров данные о лимфатических узлах в нормальном легком человека скудны. Pusztaszeri et al. [99] обнаружил, что D2-40, маркер лимфатических эндотелиальных клеток, следует бронховаскулярному распределению, а в одном исследовании сообщалось об отсутствии лимфатических сосудов в альвеолярном пространстве [100].Недавно Sozio et al. [101] показали, что лимфатические сосуды в пределах дольки выходят за пределы респираторных бронхиол. Более того, они свидетельствуют о неоднородности лимфатических сосудов внутри дольки по сравнению с лимфатическими сосудами из других отделов легких [101]. У свиньи легочные лимфатические сосуды в паренхиме не обнаружены [102]. Об интересном открытии было сообщено об индуцированном гипоксией повреждении альвеол на модели крыс [103]. Авторы обнаружили периальвеолярные лимфатические сосуды, которые рассосались в течение 14 дней.

    В IPF данные о лимфангиогенезе немногочисленны. Хорошо известно, что лимфаденопатия средостения присутствует у значительного числа пациентов с ИЛФ [104, 105]. В исследовании El-Chemaly et al. [106], лимфатические сосуды в легких IPF находились в непосредственной близости от альвеолярных пространств, даже в тех областях, где архитектура хорошо сохранилась. Более того, лимфатические сосуды присутствовали по всей фиброзной ткани и в непосредственной близости от главного бронховаскулярного дерева. Внутри фибробластических очагов лимфатические сосуды отсутствовали, а лимфатические сосуды можно было увидеть на их периферии.При диффузном поражении альвеол внутриальвеолярный лимфангиогенез является ключевым элементом фиброзного процесса [100].

    Однако есть также данные, предполагающие, что как субплевральные, так и междольковые лимфатические узлы в легких IPF значительно уменьшены при тяжелых фиброконнективных поражениях с редким лимфангиогенезом [107]. Более того, у пациентов с ИЛФ наблюдались разрушение субплевральных лимфатических сосудов и апоптоз лимфатических эндотелиальных клеток. Исчезновение субплевральных и межлобулярных лимфатических сосудов в легких IPF, наряду с плохим лимфангиогенезом, может значительно ухудшить альвеолярный клиренс и продлить воздействие повреждающих медиаторов в интерстиции, усиливая их влияние на фиброгенез. Это особенно привлекательная модель для острых обострений, при которых каскад коагуляции и нарушение лимфатической системы могут взаимодействовать самым разрушительным образом.

    Стволовые клетки при фиброзе легких

    Было показано, что широкий спектр клеток проявляет способность дифференцироваться в клетки легких. Они варьируются от клеток-предшественников легких, циркулирующих клеток, мезенхимальных стволовых клеток (МСК), индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, плацентарных стволовых клеток и эмбриональных стволовых клеток человека (HUES).Обычной стратегией лечения фиброзных заболеваний легких является замещение поврежденных эпителиальных и эндотелиальных клеток и восстановление нормального восстановления. Было показано, что как МСК, так и плацентарные стволовые клетки экспрессируют маркеры эпителия легких после инъекции животным моделям заболеваний легких [108], а эмбриональные стволовые клетки демонстрируют особенности эпителия легких in vitro [109].

    Недавно в исследовании Spitalieri et al. [110] показал, что HUES-3 может дифференцировать in vitro в клетках ATII.Кроме того, трансплантация HUES-3-ATII мышам, поврежденным диоксидом кремния, значительно снижает маркеры воспаления и фиброза. Кроме того, было показано, что приживление МСК в легкие сразу после повреждения, вызванного блеомицином, имеет положительные эффекты, связанные с уменьшением отложения коллагена, фиброза и уровней ММП [111].

    В настоящее время почти нет клинических испытаний, посвященных этой сложной проблеме стволовых клеток при фиброзе легких. Ясно, что это захватывающий новый потенциал терапии, который срочно требует дальнейшего изучения.

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    После многих лет относительной остановки фиброза легких, когда лечение ограничивалось противовоспалительными средствами, объем знаний за последнее десятилетие резко увеличился. Новые концепции привели к серьезным изменениям в понимании этой интригующей болезни. В современной парадигме фиброз легких считается результатом многофакторных патологических процессов. Обычно считается, что у генетически восприимчивого хозяина воздействие повреждающих агентов может привести к фенотипическим изменениям структурных клеток.Это приводит к аберрантным клеточным взаимодействиям и, наконец, к фиброзу. Несмотря на раскрытие нескольких основных механизмов фиброза, новые данные породили новые области интереса.

    Одна из самых сложных областей — генетика. Есть лучшее понимание факторов, влияющих на предрасположенность к развитию фиброза легких. Интересными новыми открытиями являются ELMOD2, мутации SP-C, hTER и hTERT, а также MUC5B, хотя точная связь между гиперсекрецией MUC5B в дыхательных путях и процессом фиброза еще не ясна.Также большой интерес представляет дальнейшее изучение связи между генетическими аномалиями и характером и тяжестью фиброза у отдельного пациента. Кроме того, появляются новые доказательства роли повреждающих агентов. Опубликованы многообещающие новые данные о роли вирусов в инициации и распространении фиброзного процесса, особенно для EBV. EBV действительно был обнаружен в легких IPF, и, хотя есть некоторые идеи о механизме фиброза, вызванного EBV, многие вопросы все еще остаются без ответа.GOR, по-видимому, является еще одним повреждающим агентом, хотя до сих пор влияние лечения GOR на формирование фиброза было неясным. Присутствует ли некислотный рефлюкс и в какой степени его можно лечить, пока в значительной степени неизвестно. Кроме того, очевидно, что связь между повреждающими агентами и генетической восприимчивостью требует дальнейшего уточнения.

    Основные механизмы фиброза стали намного яснее, такие как важная роль клеток ATII и миофибробластов, а также были дополнительно изучены многие элементы сети цитокинов.Другими новыми областями являются роль иммунологических механизмов в инициации и модуляции фиброзного процесса. В последнее время иммунология была усилена новыми открытиями. Одним из наиболее интересных новых открытий является тот факт, что сывороточный CCL18, маркер альтернативных активированных макрофагов, имеет прогностическое значение при IPF. Это указывает на возможную роль макрофагов в IPF. До сих пор в IPF этим клеткам не уделялось должного внимания. Хотя функциональное развитие CD4 + Т-клеток определялось парадигмой Th2 – Th3, открытие пути Th27 и его взаимосвязи с Treg (рис.1) открывает новую захватывающую эру в нашем понимании адаптивной иммунной регуляции. Это, безусловно, приведет к новым и более эффективным терапевтическим подходам при IPF, а также при ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

    Окислительный стресс остается сложной областью, поскольку роль антиоксидантных агентов в лечении IPF все еще не выяснена. Область стресса ER намного новее, и за последние несколько лет было опубликовано много интересных открытий. Взаимосвязь между стрессом ER и другими иммунологически активными и структурными клетками, особенно ATII, требует дальнейшего изучения.Знания о роли сосудистого компартмента довольно скудны, но они будут приобретать все большее значение с учетом того, что роль различных путей коагуляции в настоящее время хорошо установлена. Следующим шагом будет попытка прийти к единому видению роли этих путей и фиброзного процесса, а также того, как можно разработать новые методы лечения на основе этих новых открытий.

    Совершенно новая область — это легочная лимфатическая система. Дальнейшее развитие этой интригующей области, вероятно, приведет к открытию новых путей в процессе фиброза.Наконец, что не менее важно, создание стволовых клеток из разных источников, несомненно, связано с широким спектром новых возможностей. In vitro есть много многообещающих наблюдений, но еще предстоит изучить полезность различных типов стволовых клеток для остановки безжалостного процесса фиброза и восстановления надлежащего восстановления.

    Хотя, по-видимому, основные этапы и ключевые игроки в формировании фиброза были идентифицированы, тем не менее, остается важным исследовать надежные модели общего патогенеза, согласовывая большое количество клинических и научных наблюдений.Мы считаем, что объединение текущих данных в общую картину фиброгенеза имеет важное значение для разработки эффективных антифиброзных стратегий.

    Благодарности

    Информация об авторах указана ниже. Вим А. Вуйтс: Лаборатория пульмонологии, Отделение респираторной медицины, Католикский университет Левена, Левен, и Отделение респираторной медицины, Университетские больницы Левена, Левен, Бельгия. Карло Агостини: Отдел клинической и экспериментальной медицины, клинической иммунологии, Падуанский университет, Падуя, Италия.Катерина М. Антониу: кафедра торакальной медицины, Университет Крита, Ираклион, Греция. Демосфен Бурос: кафедра пневмонологии, медицинский факультет, Фракийский университет Демокрита, Александруполис, Греция. Рэйчел К. Чемберс: Центр воспаления и восстановления тканей, Университетский колледж Лондона, Лондон, Великобритания. Винсент Коттен: Гражданские хосписы Лиона, Больница Луи Прадель, Служба пневмологии, Центр лечения редких болезней легких, Лионский университет I, Лион, Франция. Джим Дж. Иган: Университетская больница Mater Misericordiae и Университетская больница Святого Винсента, Университетский колледж, Дублин, Ирландия.Барт Н. Ламбрехт: Отдел молекулярно-биомедицинских исследований, VIB, Гент, Бельгия. Рик Лорис: Лаборатория развития скелета и заболеваний суставов, отделение ревматологии, отделение скелетно-мышечной науки, Католикский университет, Лёвен, Бельгия. Хелен Парфри: Отделение респираторной медицины, Медицинский факультет, Кембриджский университет и больница Папворта, Кембридж, Великобритания. Антье Прассе: Отделение пульмонологии, Университетский медицинский центр Фрайбурга, Фрайбург, Германия. Карлос Робало-Кордейро: Отделение пульмонологии, Университетская больница Коимбры, Коимбра, Португалия.Эрик Вербекен: Отделение патологии, UZ Leuven, Leuven, Бельгия. Johny A. Verschakelen: Отделение радиологии, UZ Leuven, Leuven, Бельгия. Атол Уэллс: Отделение интерстициальных болезней легких, Королевская больница Бромптона, Лондон, Великобритания. Герт М. Верледен: Отделение трансплантации легких, Университетская клиника Гастуйсберг, Лёвен, Бельгия.

    • Получено 8 мая 2012 г.
    • Принято 24 августа 2012 г.

    Идиопатический фиброз легких: болезнь, имеющая сходство и связь с биологией рака

    Реферат

    Несколько клинических испытаний недавно были направлены на конкретные пути, вовлеченные в патогенез идиопатического легочного фиброза (IPF).Тем не менее, IPF по-прежнему страдает от средней выживаемости 3 года и подчеркивает необходимость дальнейших исследований с новыми идеями и перспективами. Преобладающие патогенные гипотезы предполагают, что воспалительный процесс или независимое эпителиальное / фибробластическое заболевание может распространять заболевание. Основываясь на знаниях, полученных с помощью значительных научных данных, мы предлагаем альтернативную точку зрения, согласно которой IPF следует рассматривать как неопролиферативное заболевание легких.Генетические изменения, реакция на рост и подавляющие сигналы, устойчивость к апоптозу, происхождение и поведение миофибробластов, измененные клеточные коммуникации и внутриклеточные сигнальные пути — все это фундаментальные патогенные признаки как IPF, так и рака. Концепция IPF как летального злокачественного заболевания легких может выходить за рамки патогенной связи между этими двумя заболеваниями и раскрывать новые патогенные механизмы, ведущие к новым терапевтическим вариантам, заимствованным из биологии рака. Более того, это видение может пробудить осведомленность общественности, политического и научного сообщества об этой разрушительной болезни с точки зрения, отличной от нынешнего восприятия, и спровоцировать новые идеи и исследования, чтобы лучше понять, как контролировать неумолимую прогрессирующую болезнь.

    Несмотря на расширение знаний в результате фундаментальных и клинических исследований за последнее десятилетие, идиопатический легочный фиброз (IPF) остается одним из самых неуловимых заболеваний легких, связанных с летальным исходом. Недавние клинические испытания были нацелены на специфические пути, вовлеченные в патогенез IPF, и они включали γ-интерферон, антагонисты рецепторов эндотелина, антиоксиданты, этанерцепт, пирфенидон и ингибиторы тирозинкиназы 1–6. Однако эффективная схема лечения для повышения выживаемости еще не определена.Таким образом, болезнь, к сожалению, характеризуется удручающей средней выживаемостью <3 лет 7, что подчеркивает необходимость продолжения дальнейших исследований для получения новых взглядов и перспектив. Преобладающие концепции патогенеза IPF рассматривают фиброз как: 1) непрерывный фиброзный процесс, являющийся реакцией на предполагаемый воспалительный процесс; 2) аберрантный фибропролиферативный ответ на повторяющееся повреждение эпителия; и / или 3) эпителиально-мезенхимальные взаимодействия / трансформация. Несмотря на это, повышенное количество фибробластоподобных клеток и отложившийся внеклеточный матрикс внутри альвеолярных стенок приводит к искажению легочной архитектуры, ремоделированию сосудов, снижению оксигенации, дыхательной недостаточности и смерти 8.Гистологически характерной патологической аномалией являются субэпителиальные фиброзные очаги фибробластов; они пролиферируют и проникают в газообменные единицы и, вместе с отложившимся внеклеточным матриксом, пространственно связаны и могут быть сродни организованной неопластической пролиферации легочной паренхимы (рис. 1⇓) 9. Однако, исходя из очевидного отсутствия моноклональности внутри фибробластов, предполагается, что эти области фиброза представляют собой реактивный процесс, а не вовлекают возможности IPF 9, подобной опухолево-раковой природе.Однако отсутствие моноклональности не должно препятствовать возникновению онкологических состояний, и сообщалось о гематологических злокачественных новообразованиях, а также при раке груди, головы, шеи и поджелудочной железы 10–12. Более того, очевидная неспособность к метастазированию не является достаточным аргументом для исключения возможностей неопролиферативного поведения мезенхимальных клеток при IPF; другие неопластические заболевания могут вызывать местную инфильтрацию тканей без метастазов, такие как десмоидные опухоли, которые являются мезенхимальными опухолями, гистологически характеризующимися пролиферацией фибробластов и заметной выработкой коллагена 13.С этой точки зрения мы предлагаем альтернативную точку зрения на патогенетические механизмы, приводящие к IPF, и аргумент в пользу того, что IPF следует рассматривать как неопролиферативное заболевание легких. Наша гипотеза основана на доказательствах того, что фундаментальные признаки рака, такие как генетические изменения, неконтролируемое разрастание и тканевая инвазия, на самом деле являются сущностью патобиологических характеристик и отличительных черт IPF. Признавая, что выживаемость IPF хуже, чем у нескольких видов рака и что сходство демографических характеристик IPF по сравнению с раком легкого очевидно (рис. 2⇓, 3⇓ и 4⇓), мы хотим связать концепцию аберрантной пролиферации фибробластов к биологии рака и предупредить интересы фундаментальных и клинических ученых, чтобы спровоцировать дальнейшие исследования с точки зрения онколога.Мы надеемся, что такая осведомленность приведет к разработке новых клинических испытаний для определения безопасности и эффективности агента (ов) с антипролиферативными характеристиками путем выбора конкретных биомаркеров тканевого ответа в качестве основных конечных точек, помимо тех, которые традиционно используются для оценки общих клинических и физиологические исходы у пациентов с ИЛФ.

    Рис. 1—

    Срез ткани идиопатического фиброза легких / обычной интерстициальной пневмонии при низкой (а) и высокой (б) мощности, показывая фокусы фибробластов (стрелка).в) Трехмерная реконструкция очагов фибробластов, образующих «ретикулум фибробластов». Показаны поверхность плевры (желтый), кровеносные сосуды (красный) и сеть фибробластов (зеленый). Воспроизведено с 9 с разрешения издателя.

    Рис. 2–

    Сравнение 5-летней выживаемости при идиопатическом фиброзе легких (IPF) и различных формах рака 14. Статистические данные о раке взяты из Национального института рака США 15.

    Рис. 3–

    Сравнение смертности показатель идиопатического фиброза легких (IPF) и различных форм рака на 100000 населения 14.Статистические данные по раку взяты из Национального института рака США 15.

    Рис. 4–

    Число людей с диагнозом идиопатический фиброз легких (▪) в разбивке по возрасту и в сравнении с раком легких (;). Диагноз идиопатического легочного фиброза основан на узком определении случая 16.

    ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

    Цитогенетические изменения считаются самыми первыми событиями, ведущими к раку. Активированные канцерогены, например, содержащиеся в табачном дыме, могут взаимодействовать с генами, такими как p53, k-ras и хрупкая гистидиновая триада (FHIT), что приводит к генетическим или эпигенетическим изменениям, которые нарушают контроль пролиферации на молекулярном уровне.Ген p53 представляет собой ген-супрессор опухоли (TSG), участвующий в апоптозе, репарации ДНК, пролиферации и дифференцировке клеток, который изменяется в большинстве случаев рака, и была продемонстрирована его мутация в легких у пациентов с IPF, что, возможно, объясняет более высокую заболеваемость рака легких при легочном фиброзе 17. Это остается центральным в нашей гипотезе, является ли мутация p53 и других TSG причиной или следствием фиброза легких. Несомненно, TSG вовлечены в другие нарушения клеточного гомеостаза, которые напоминают фиброз; напр., мутации p53 были обнаружены в келоидных рубцах, парадигме аномального заживления ран 18.Кроме того, при фиброзе легких была обнаружена связь с инфекцией вируса Эпштейна-Барра 19 или частые точечные мутации гена p53, что позволяет предположить, что нарушение функции p53 при остановке клеточного цикла и репарации ДНК может патологически влиять на клеточный гомеостаз в легких в этом состоянии. 20. Другие TSG, действующие на клеточный цикл и апоптоз, такие как FHIT, который, безусловно, играет решающую роль в канцерогенезе легких, также мутируют в IPF. Мутации гена FHIT и уменьшение белка FHIT были продемонстрированы в легких IPF, особенно в периферических областях сот 21.Нестабильность микросателлита (MI) и потеря гетерозиготности (LOH) обычно коррелируют с высокой скоростью мутации и репарацией ДНК. MI и LOH, нацеленные на MYCL1, FHIT, SPARC, p16Ink4 и TP53, были продемонстрированы примерно у 50% пациентов с IPF 22, что позволяет предположить, что IPF, независимо от рака легких, демонстрирует высокую частоту мутаций, которая может влиять на другие гены, приводящие к нарушению регуляции контроль клеточного цикла и апоптоза. Совсем недавно другие мутации, пока связанные исключительно с канцерогенезом, такие как укорочение теломер и экспрессия теломеразы, были описаны как в семейных, так и в спорадических IPF 23-25.

    Недавние данные также предполагают, что эпигенетические изменения могут играть роль в IPF. До сих пор эти посттрансляционные модификации ДНК, такие как ацетилирование или метилирование гистонов, были описаны при раке. В некоторых случаях рака метилирование промоторной области гена Thy-1 приводит к подавлению гена, что связано с более агрессивным поведением болезни. Thy-1 представляет собой гликопротеин, обычно экспрессируемый фибробластами, участвующими в модуляции межклеточного и межклеточного взаимодействия.Потеря Thy-1 также связана с трансформацией фибробластов в миофибробласты, что наблюдается в миофибробластах, формирующих очаги фибробластов, которые в основном являются Thy-1-негативными 26. Sanders et al. 27 недавно продемонстрировали, что в легочной ткани пациентов с IPF наблюдается сниженная экспрессия Thy-1 из-за гиперметилирования промоторной области Thy-1. Они также показали, что метилирование гена Thy-1 снижает экспрессию in vitro этого гена в фибробластах легких человека и, что наиболее важно, что фармакологическое ингибирование метилирования может восстановить экспрессию Thy-1, предполагая новый патогенный механизм фиброза легких и, возможно, новый терапевтический подход к этому заболеванию 27.

    Другой очевидной причиной повреждения ДНК, вероятно, связанной с эпигенетическими изменениями, является окислительный стресс. Избыточное производство активных форм кислорода (АФК) может влиять на некоторые клеточные процессы, фундаментальные для развития рака, такие как пролиферация и старение клеток, вероятно, через генетические, но также через эпигенетические механизмы. Ряд исследований предполагает, что окислительный стресс может вызывать изменения в паттернах метилирования ДНК и специфические модификации гистонов, приводящие к аберрантной экспрессии генов и, возможно, запускающие многоступенчатый процесс канцерогенеза.При гепатоцеллюлярном раке, раке груди, почек и простаты было продемонстрировано, что гиперметилирование подавляет промоторную область генов, связанных с экспрессией основных антиоксидантных ферментов 28.

    В самом деле, оксидант / антиоксидантный баланс также участвует в патогенезе IPF. Окислительный стресс вызывает апоптоз эпителиальных клеток, активирует несколько внутриклеточных сигнальных путей и усиливает синтез профибротических цитокинов, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей и фиброзу.В жидкости бронхиального альвеолярного лаважа и в плазме от пациентов с IPF было показано избыточное производство окислителей и снижение выработки глутатиона 29. N -ацетилцистеин (NAC), предшественник синтеза глутатиона, использовался в качестве перорального лекарства для увеличения уровней глутатиона у пациентов с IPF и улучшают легочные функции у пациентов с IPF 30 и недавно продемонстрировали лучшее сохранение результатов легочных функциональных тестов при использовании в качестве дополнительного лекарства к стандартной терапии преднизоном и азатиоприном 2.Биологическая правдоподобность NAC и глутатиона в лечении IPF, основанная на важности балансировки оксидант / антиоксидант с помощью глутатиона , была недавно подчеркнута 31. Хотя роль антиоксидантов имеет определенное значение в профилактике рака, терапевтические вмешательства с антиоксиданты пока разочаровывают. Влияние окислительного стресса на раковые клетки связано не только с повреждением ДНК, но также с тонкой модификацией клеточных сигнальных путей, имеющих решающее значение для биологии рака.Основываясь на этом, новые многообещающие доказательства, полученные в результате доклинических исследований, продемонстрировали сдвиги в ходе передачи сигналов рака антиоксидантами. Следовательно, роль антиоксидантов в онкологии может заключаться в потенциальных модификаторах передачи сигнала, которые можно использовать в сочетании с другими ингибиторами передачи сигнала 32.

    НЕКонтролируемое, аберрантное распространение клеток

    Дифференциальные пролиферативные потенциалы фибробластов легких в анализах клеточного цикла фибробластов, выделенных из различных участков фиброзного легкого от пациентов с ИЛФ, продемонстрировали врожденные пролиферативные потенциалы в бессывороточных условиях.Хотя присущие диплоидным клеткам в бессывороточных условиях наблюдались присущие им повышенные пролиферативные характеристики, потенциал мутаций в этих фибробластах, выделенных из воспаленных фиброзных легких, очевиден. Действительно, культуры фибробластов, выделенные из областей плотного фиброза и ячеистых структур конечной стадии легкого, ведут себя аналогично стареющим клеткам 33. Другие исследователи продемонстрировали клональную экспансию культур фибробластов из легкого IPF 34. Таким образом, потенциал трансформации к более явным характеристикам неопластических процессов были задокументированы более двух десятилетий назад.

    В нормальных условиях гомеостатический контроль пролиферации и выживания клеток точно регулируется множеством механизмов обратной связи. Самодостаточность в сигналах роста, нечувствительность к сигналам, подавляющим рост, уклонение от апоптоза и измененная межклеточная коммуникация являются вместо этого ключевыми характеристиками раковых клеток 35. Миофибробласты в IPF могут обладать функциональными характеристиками, подобными раковым клеткам; они являются значительным источником нескольких цитокинов, включая фиброгенный трансформирующий фактор роста (TGF) -β, который аутокринным путем может дополнительно стимулировать миофибробласты.Более того, они вырабатывают меньше антифиброзного простагландина (PG) E 2 и обладают нарушенной способностью повышать синтез PGE 2 в ответ на TGF-β с последующей потерей антипролиферативного ответа на TGF. -β обычно опосредуется PGE 2 36. Кроме того, при фиброзе, индуцированном блеомицином, отсутствие реакции фибробластов на ингибирующую активность PGE 2 объясняется сниженной способностью этих клеток экспрессировать простаноидный рецептор E 2 предпринимают важные ингибирующие действия PGE 2 на фибробласты, такие как экспрессия коллагена и TGF-β-индуцированный переход фибробластов в миофибробласты 37.Повышенный синтез коллагена был индуцирован TGF-β в фибробластах, выделенных из фиброзных легких пациентов с IPF 38. Отсутствие торможения роста и замедленный апоптоз, демонстрируемое фиброзными клетками, также может быть связано с модифицированным ответом на фактор некроза опухоли (TNF) — α из-за сниженной экспрессии рецептора 1 TNF, который, как известно, опосредует ингибирование роста и события смерти 39. Фактически, есть доказательства того, что миофибробласты в IPF устойчивы к апоптозу 40. TGF-β защищает эти клетки от апоптоза, и этот эффект является , по крайней мере частично, из-за активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) / фосфатазы и пути гомолога тензина (PTEN) -AKT 41.Тиан и др. 42 показали, что трансфекция фибробластов активным PI3K увеличивает фосфорилирование AKT, защищая эти клетки от апоптоза, тогда как сверхэкспрессия PTEN ингибирует индуцированную TGF-β дифференцировку миофибробластов. Интересно отметить, что активация сигнального пути PI3K / PTEN-AKT является фундаментальным событием для многих видов рака, когда избыточная экспрессия фосфорилированного AKT связана с плохим прогнозом 43.

    ИЗМЕНЕННЫЕ МЕТОДЫ СВЯЗИ

    Связь между клетками через щелевые соединения является фундаментальной для пролиферации клеток, восстановления тканей и роста рака.Щелевые соединения — это мембранные каналы, образованные агрегатами белков, называемых коннексинами, которые напрямую соединяют цитоплазму соседних клеток, обеспечивая метаболическое и электрическое соединение клеток. Коннексин 43 (CX43) на сегодняшний день наиболее представлен на фибробластах, и несколько исследований показали его участие в заживлении ран. Mori et al. 44 продемонстрировали на модели in vitro заживления ран фибробластами, что уменьшение CX43 приводит к увеличению экспрессии TGF-β, продукции коллагена, дифференцировке миофибробластов и, следовательно, к более быстрому процессу заживления.Кроме того, в фибробластах келоидной и гипертрофической рубцовой ткани по сравнению с нормальной кожей уровни CX43 значительно ниже. Мы также показали, что в первичных фибробластах легких от пациентов с IPF наблюдается сниженная экспрессия CX43, которая функционально транслируется в уменьшенную межклеточную коммуникацию щелевого соединения (GJIC), событие, связанное с потерей ограничений контактного ингибирования и, как таковое, с неконтролируемой пролиферацией 45.

    Экспрессия белка

    CX43 регулируется многими событиями, участвующими в патогенезе IPF и рака, такими как окислительный стресс и продукция TGF-β, которые могут напрямую снижать экспрессию CX43 через активацию протеинкиназы C и пути PI3K / AKT соответственно .Окислительный стресс может также увеличивать экспрессию TGF-β, таким образом косвенно способствуя эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT), который, в свою очередь, снижает экспрессию CX43 в клетках эмбриональной карциномы 46. Неопластические клетки, такие как келоиды и фиброзные фибробласты, фактически снижают ЖКК. и уменьшенная экспрессия CX43. Клеточные линии рака легкого от мышей и карциномы легких человека имеют низкие уровни CX43 или отсутствуют, а делеция гена CX43 приводит к более высокой чувствительности к образованию аденомы легких у мышей после введения уретана.Напротив, трансфекция клеточных линий карциномы легких человека кДНК CX43 вызывает снижение скорости роста этих клеток 47, 48.

    ПРОИСХОЖДЕНИЕ МИОФИБРОБЛАСТОВ

    Происхождение миофибробластами в легочный фиброз является спорным. Хотя ряд исследований предполагает, что дифференцировка миофибробластов в основном начинается с резидентных фибробластов легких и индуцируется профибротическими цитокинами, такими как TGF-β, недавние данные подтверждают роль EMT 49.Этот феномен вызывается ненормальным стимулом, который побуждает клетки приобретать более подходящий фенотип, чтобы противостоять самому исходному стимулу. Было показано, что клетки альвеолярного эпителия, подвергшиеся действию TGF-β, постепенно теряют эпителиальные маркеры, такие как цитокератин, в то время как они приобретают специфические мезенхимальные маркеры, включая α-SMA, виментин и коллаген типа I 50. При фиброзе легких эпителиальные клетки, окружающие очаги фибробластов, экспрессируются как эпителиальные, так и мезенхимальные маркеры, подтверждая, что EMT подвергается в этих областях легочной ткани 39.Эти и другие подобные наблюдения подтверждают активную роль EMT в фиброгенезе легких. Действительно, ЭМП — это форма метаплазии, хотя ее нельзя рассматривать как «канцерогенное» событие, но она является важной особенностью многих видов рака и участвует в ранних стадиях канцерогенеза и инвазии раковых клеток 51. Еще один важный источник легкого миофибробласты — внелегочные клетки-предшественники, называемые фиброцитами. Это клетки костного мозга, которые коэкспрессируют маркеры гемопоэтических клеток и фибробластов, такие как кластер дифференцировки (CD) 45, Col I и хемокиновый рецептор CXC (CXCR) 4.Блокирование CXCL12, лиганда CXCR4, Philips et al. 52 показали заметное снижение рекрутирования фиброцитов в легкие и значительное ослабление фиброза легких у мышей, получавших блеомицин. Кроме того, Mehrad et al. 53 показали более высокое количество фиброцитов и повышенный уровень CXCL12 в плазме у пациентов с легочным фиброзом по сравнению со здоровыми людьми, что указывает на потенциальную роль этих клеток в развитии фиброза. Однако фиброгенной роли, которую играют фиброциты костного мозга, противодействуют доказательства, свидетельствующие о защитной роли этих клеток.Было показано, что миелосупрессия увеличивает восприимчивость к повреждению блеомицином, тогда как перенос мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, за которым следует присутствие фиброцитов в легких, защищает легкие от повреждения, вызванного блеомицином, вероятно, через восстановление альвеолярного отростка. повреждение эпителия 54. Недавние сообщения показали, что некоторые миофибробласты, образующие строму опухоли, также происходят из стволовых клеток костного мозга 55. Следует отметить, что клетки CD34 + α-SMA часто присутствуют в доброкачественных опухолях, тогда как CD34 α-SMA + фибробласты часто встречаются при более агрессивных формах рака, что подразумевает приобретение этими клетками миофибробластоподобных свойств, которые могут способствовать прогрессированию опухоли и, в то же время, потере их антигенпрезентирующей способности с последующим снижение местного иммунного ответа 56.Несмотря на эти данные, точная роль, которую играют фиброциты при раке и IPF, требует дальнейшего изучения, еще не совсем ясно, являются ли фиброциты при раке более преданными для определения прогрессирования, тогда как в IPF рекрутируются в попытке восстановить повреждение легких. . В обоих случаях местная микросреда может играть фундаментальную роль в изменении истинной миссии этих клеток. Независимо от их происхождения, миофибробласты все чаще признаются в качестве одной из ключевых клеток, вносящих вклад в локальную тканевую инвазию и прогрессирование фиброза и новообразования в патогенезе как IPF, так и рака (рис.5⇓).

    Рис. 5—

    Марш миофибробластов при идиопатическом фиброзе легких и раке.

    ИНВАЗИЯ ТКАНИ

    Миофибробласты являются активированными клетками и добавляют к повышенной экспрессии коллагена способность производить несколько цитокинов, включая профибротический TGF-β. При нормальном заживлении ран, когда завершается активная фаза восстановления, миофибробласты постепенно исчезают на через апоптоз . Напротив, при фиброзе легких, когда происходит аберрантное восстановление тканей, они сохраняются и питают фиброзный процесс, способствуя чрезмерному отложению внеклеточного матрикса, который характеризует это заболевание.Хотя есть некоторые свидетельства того, что миофибробласты продуцируют повышенные уровни ингибиторов металлопротеиназ, создавая своего рода недеградационную среду, которая может быть ответственной за накопление внеклеточного матрикса, также было показано, что миофибробласты способны продуцировать большие количества желатиназ A и B, которые способны разрушать базальную мембрану альвеол, облегчая проникновение этих клеток в альвеолы ​​57. Таким образом, миофибробласты инфильтрируют легочную ткань, образуя агрегаты клеток, называемые фокусами фибробластов.Эти кластеры клеток в основном обнаруживаются в областях активного фиброза легких, и их присутствие в паренхиме легких считается некоторыми авторами клинически значимым, поскольку их количество и распространение могут коррелировать с прогрессированием заболевания и выживаемостью 58, 59. Трехмерная реконструкция Легкое IPF показало, что фокусы фибробластов связаны между собой, образуя сеть по всему легкому. Интересно, что эту структуру сравнивали с своего рода новообразованием, инфильтрирующим паренхиму легкого (рис.1⇑) 9. Действительно, как при первичном, так и при метастатическом раке присутствие миофибробластов в тесном контакте с раковыми клетками на инвазивном фронте опухоли является типичным признаком. Подобно тому, что происходит во время заживления ран, эти клетки могут быть рекрутированы из стволовых клеток костного мозга или, альтернативно, они могут быть получены в результате перехода эпителиальных клеток в мезенхимные клетки. Однако основным источником «раковых миофибробластов» по-прежнему считается рекрутирование резидентных фибробластов из окружающей соединительной ткани.Точно так же, как фиброз легких, TGF-β, в основном продуцируемый эпителиальными клетками ракового происхождения, ответственен за появление миофибробластов в контексте реакции стромы, которая обычно сопровождает рак. Миофибробласты, в свою очередь, продуцируют дополнительный TGF-β, другие медиаторы воспаления и металлопротеиназы, определяющие своего рода порочный круг, который, в конце концов, может способствовать инвазивности рака. Ряд исследований показал, что количество TGF-β, экспрессируемое различными раковыми клетками, включая клетки рака легких, связано с прогрессированием заболевания.При колоректальной карциноме, карциноме молочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме миофибробласты продуцируют большое количество матриксных металлопротеиназ, которые, разрушая базальную мембрану соседних тканей, могут способствовать прогрессированию рака. Более того, при мелкоклеточном раке легкого повышенные уровни металлопротеиназ считаются негативным прогностическим фактором выживания 60. Неопластическая инвазия также вызывается рядом молекул, способных способствовать миграции опухолевых клеток. Ламинин, например, компонент внеклеточного матрикса, стимулирует миграцию и прогрессирование опухоли.В аденокарциномах легких, а также при некоторых других формах рака, цепь ламинина-5-γ2 специфически экспрессируется на инвазивном фронте опухоли, и ее сверхэкспрессия считается маркером инвазивности, часто связанной с плохим прогнозом 61. Матрилизин, протеаза, участвующая в инвазия опухолевых клеток коэкспрессируется при некоторых формах рака с ламинином, это указывает на то, что матрилизин, продуцируемый раковыми клетками, отщепляет ламин-5 от внеклеточного матрикса, обнажая его промигрирующий участок, тем самым стимулируя подвижность клеток и инвазию опухоли 62.Другими молекулами, экспрессируемыми раковыми клетками и связанными с инвазивностью, плохим прогнозом и устойчивостью к лечению, являются белки теплового шока (HSP) и фасцин. HSP27 предотвращает апоптоз клеток, вмешиваясь на разных уровнях в запрограммированный процесс гибели клеток. Фасцин, напротив, представляет собой связывающий актин белок, участвующий в адгезии клеточного матрикса и миграции клеток, который широко экспрессируется в мезенхимальных тканях, но практически отсутствует в нормальном эпителии. Во многих карциномах человека, включая немелкоклеточную карциному легкого, фасцин вместо этого сильно активируется, особенно на переднем крае рака, и его избыточная экспрессия также связана с плохим прогнозом для пациентов 63, 64.Экспрессия молекул внеклеточного матрикса, таких как ламинин, фасцин и HSP, также была исследована в IPF. Интересно, что Chilosi et al . 65 показали, что эпителий, окружающий очаги фибробластов, экспрессирует большие количества ламинина, фасцина и HSP27. Клетки, экспрессирующие эти молекулы, были исключительно бронхиолярными базальными клетками, расположенными между эпителиальными клетками просвета с одной стороны и миофибробластами с другой. Это конкретное трехслойное расположение отрицательно-положительно-отрицательных клеток было эффективно по сравнению с сэндвичем и этими областями легочной ткани, названными теми же авторами «сэндвич-фибробласты-фокусы» 65.Экспрессия молекул, вовлеченных в миграцию и инвазию клеток в базальных клетках бронхиол, которые прилегают к миофибробластам и в то же время обращены к просветному эпителию, очень напоминает то, что уже было описано при раке, где эти молекулы экспрессируются в инвазивных клетках. перед карциномой. Кроме того, есть доказательства того, что экспрессия ламинина, фасцина и матрилизина, а также других молекул, участвующих в прогрессировании рака, таких как циклин-D1, регулируется сигнальным путем Wnt / β-катенин.Аберрантная активация этого сигнального пути наблюдалась при нескольких раковых заболеваниях человека, включая рак легких и мезотелиому 66, а в последнее время — при различных фибропролиферативных заболеваниях печени и почек 67, 68. Chilosi et al. 69 также продемонстрировал, что аберрантная активация пути Wnt / β-catenin происходит при IPF. Они наблюдали интенсивную иммунореактивность для β-катенина в ткани IPF и современную экспрессию высоких уровней двух нижестоящих генов пути Wnt / β-катенина, циклина-D1 и матрилизина, молекул, полностью вовлеченных в инвазивность рака и прогрессирование фиброза 70 .Более того, недавно появились доказательства того, что, помимо так называемого канонического пути активации пути Wnt / β-catenin, существует перекрестное взаимодействие между фиброгенным цитокином TGF-β и этим сигнальным путем. Мы недавно продемонстрировали, что TGF-β, через фосфорилирование внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK) 1/2, может активировать путь Wnt, ингибируя активность GSK-3β, тем самым способствуя цитозольному накоплению и последующей ядерной транслокации β- Катенин 71.Профиброзная активность TGF-β также опосредуется высвобождением эндотелина (ЕТ) -1, который рассматривается как нижестоящий медиатор некоторых из его профибротических активностей, включая экспрессию α-SMA и коллагена I. 71. Антагонизм два рецептора ЕТ-1: ЕТ А и ЕТ В фактически использовались в качестве потенциального лечения IPF. Следует отметить, что ЕТ-1, продуцируемый стромальными, а также раковыми клетками, активирует несколько сигнальных путей, таких как AKT, митоген-активируемая протеинкиназа и протеинкиназа C, которые регулируют пролиферацию, миграцию, инвазию, ангиогенез и апоптоз, тем самым поддерживая многочисленные доказательства, показывающие роль ЕТ-1 в развитии нескольких различных видов рака, таких как рак простаты, колоректального рака, груди, легких, мочевого пузыря и мозга.ЕТ-1 был предложен в качестве отрицательного прогностического маркера при некоторых видах рака, и было обнаружено, что блокада рецепторов ЕТ-1 повышает эффективность противоопухолевой терапии 72.

    ПОСЛЕДСТВИЯ ДЛЯ СТРАТЕГИЙ ЛЕЧЕНИЯ

    За последнее десятилетие в нескольких хорошо спланированных клинических испытаниях изучались новые способы лечения в попытке предотвратить определенные события в каскаде воспалительных фиброзных событий, вовлеченных в патогенез IPF 1–6. К сожалению, результаты неутешительны, так как эффективный режим лечения остается неясным.Несмотря на то, что в настоящее время проводится несколько клинических испытаний в поисках эффективной схемы, подход, использованный в этих исследованиях, аналогичен тем, которые, к сожалению, дали отрицательные результаты. Возможно, нам необходимо разработать протоколы лечения с точки зрения онколога и нацелить на пролиферативные и молекулярные свойства поведения клеток, аналогичные неопластическим клеткам, и разработать исследования с различными результатами, такими как биомаркеры пролиферации мезенхимальных клеток и синтез / деградация внеклеточного матрикса вместо того, чтобы полностью сосредоточиться на измерениях результатов, таких как тесты функции легких.Возможно, потребуется нацелить конкретный фенотип фибробластов (, например, миофибробластов, фиброцитов) с помощью генной терапии / переноса и / или модулировать фиброзный ответ путем применения биологии трансплантации стволовых клеток. Действительно, четко определенные взаимоотношения между раком и стромальными клетками предполагают, что нацеливание на те механизмы, которые способствуют активации и дифференцировке фибробластов, может оказаться потенциальным терапевтическим подходом не только для рака, но также и для фиброза легких. , т.е. , нацеленный на переход фибробласт-миофибробласт с галофугиноном, синергетически сочетается с химиотерапией в достижении значительного противоопухолевого эффекта, избегая необходимости в химиотерапии с высокими дозами 73.Антагонисты рецептора TGF-β оказывают блокаду активности TGF-β, которая, как было показано, имеет некоторую клиническую пользу как при раке, так и при фиброзе 74. В нескольких клинических испытаниях изучалось влияние ингибирования некоторых подгрупп металлопротеиназ, продуцируемых миофибробластами в различных рака, включая мелкоклеточный рак легкого. Хотя эти исследования не смогли показать реальную пользу этого лечения для прогрессирования опухоли, они не исключают, что современное ингибирование большего количества подмножеств металлопротеиназ может быть более эффективным 75.В модели фиброза легких, индуцированной блеомицином, за счет блокирования CXCL12 лиганд CXCR4 был получен, что привело к заметному снижению рекрутирования фиброцитов в легкие и, следовательно, к значительному ослаблению фиброза легких 43. Однако фиброциты не являются просто мишенями для новых терапии, но, что более интересно, может быть средством для новых терапевтических подходов, и, опять же, урок исходит из биологии рака. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга (BMMSC), обладают физиологической способностью являться домом для стромы, связанной с опухолью.Это врожденное качество BMMSC недавно было использовано в качестве нового подхода к терапии рака. BMMSC можно использовать в качестве носителей для селективной доставки различных видов противоопухолевой терапии, включая белки, индуцирующие апоптоз, иммуномодулирующие сигналы, регуляторы клеточного цикла, антиангиогенные молекулы, онколитические вирусы и другие противораковые агенты. Студени и др. 76 индуцировали BMMSC экспрессировать бета-интерферон, показывая его эффективность против солидных меланом у мышей nude, в то время как Duan et al. 77 с использованием BMMSC, трансфицированного IL-12, продемонстрировали регресс саркомы Юинга. Поразительно, но BMMSC также преимущественно мигрируют к участкам воспаления, повреждения и восстановления тканей, предполагая, что такая терапевтическая стратегия, возможно, применима при фиброзе легких. Хотя еще предстоит проделать большую работу, прежде чем терапевтическое использование BMMSC может быть полностью реализовано, концепция специфического воздействия на пролиферативные и / или молекулярные свойства фибробластов и / или эпителиальных клеток при фиброзе легких заслуживает изучения 78,79.Наконец, потенциал аутологичных трансплантатов стволовых клеток и аллогенного костного мозга — это дополнительные концепции, которые могут быть полезными для внедрения новых стратегий лечения, чтобы «начать все сначала» с новыми клетками-предшественниками после таких трансплантатов.

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    Патобиология и смертность от ИЛФ и рака имеют несколько поразительных сходств. Ряд аналогий является общим для обоих этих фатальных заболеваний, вызванных аберрантным разрастанием клеток (таблица 1).В то время как некоторые внутренние клеточные и молекулярные особенности поведения явно являются злокачественными или предраковыми при обоих заболеваниях, другие косвенные факторы, такие как эпи- и экогенетические факторы, курение сигарет, вирусы, а также профессиональные факторы и факторы окружающей среды, вносят свой вклад в патогенез как фиброзных заболеваний легких, так и рак легких. Генетические изменения, сходные реакции на рост и ингибирующие сигналы, устойчивость к запрограммированной гибели клеток, измененные межклеточные коммуникации, происхождение миофибробластов и поведение в отношении вторжения в окружающие ткани — все это очень похоже при раке и IPF.Даже внутриклеточные сигнальные пути, важные в патогенезе рака, такие как Wnt / β-catenin и пути PI3K / AKT, полностью вовлечены в IPF.

    По нашему мнению, последствия такого видения будут выходить далеко за рамки патогенной связи между IPF и раком. Необходимость и возросшая поддержка исследований рака очевидна благодаря хорошему пониманию неизвестной природы рака и его летального исхода. Учитывая, что IPF является смертельным заболеванием неизвестной этиологии с очень высоким уровнем смертности, хуже, чем несколько видов рака, и что несколько испытанных схем лечения не смогли улучшить выживаемость, пришло время признать, что пациенты с IPF хуже, чем пациенты с рак.Концепция IPF как отдельного и уникального «клинически злокачественного заболевания легких» может подчеркивать сохраняющуюся потребность в дальнейшем понимании патобиологии фиброзного процесса путем изучения новых патогенных механизмов и терапевтических возможностей, почерпнутых из биологии рака. Кроме того, это видение может оказаться полезным для повышения осведомленности общественности, политического и научного сообщества об этой разрушительной болезни, которая в настоящее время недооценивается широкой общественностью, клиническим и научным сообществом и заслуживает более интенсивных исследований и спонсоров.

    Заявление о заинтересованности

    Не заявлено.

    Таблица 1–

    Патогенетические сходства между идиопатическим фиброзом легких и раком

    Благодарности

    Авторы выражают признательность Н. Абрахамсу за ценный вклад в редактирование рукописи.

    • Получено 12 мая 2009 г.
    • Принято 19 августа 2009 г.

    Список литературы

    1. Адзума А., Нукива Т., Цубои Е., и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пирфенидона у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040–1047.

    2. Demedts M, Behr J, Buhl R, et al. Высокие дозы ацетилцистеина при идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med 2005; 353: 2229–2242.

    3. King TE Jr, Behr J, Brown KK, et al. BUILD-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование бозентана при идиопатическом фиброзе легких.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 75–81.

    4. King TE Jr, Albera C, Bradford WZ, et al. Влияние интерферона γ-1b на выживаемость пациентов с идиопатическим фиброзом легких (INSPIRE): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2009; 18, 374: 222–228.

    5. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, et al. Плацебо-контролируемое испытание интерферона γ-1b у пациентов с идиопатическим фиброзом легких.N Engl J Med 2004; 350: 125–133.

    6. Raghu G, Brown KK, Costabel U, et al. Лечение идиопатического фиброза легких этанерцептом: исследовательское плацебо-контролируемое исследование. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 948–955.

    7. Даниил З.Д., Gilchrist FC, Nicholson AG, et al. Гистологическая картина неспецифической интерстициальной пневмонии связана с лучшим прогнозом, чем обычная интерстициальная пневмония у пациентов с криптогенным фиброзирующим альвеолитом.Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 899–905.

    8. Селман М., Кинг Т.Э., Пардо А. Идиопатический легочный фиброз: преобладающие и развивающиеся гипотезы о его патогенезе и значениях для терапии. Энн Интерн Мед 2001; 134: 136–151.

    9. Cool CD, Groshong SD, Rai PR, et al. Очаги фибробластов — это не отдельные участки повреждения или восстановления легких: ретикулум фибробластов. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 654–658.

    10. Davidsson J, Paulsson K, Johansson B. Многоцветная флуоресценция in situ гибридизационная характеристика цитогенетически поликлональных гематологических злокачественных новообразований. Cancer Genet Cytogenet 2005; 163: 180–183.

    11. Парсонс БЛ. Многие различные типы опухолей имеют поликлональное опухолевое происхождение: доказательства и последствия. Mutat Res 2008; 659: 232–247.

    12. Lyons JG, Lobo E, Martorana AM, et al. Клональное разнообразие в карциномах: его значение для прогрессирования опухоли и вклад в него эпителиально-мезенхимальных переходов. Clin Exp Metastasis 2008; 25: 665–677.

    13. Kotiligam D, Lazar AJ, Pollock RE, et al. Десмоидная опухоль: болезнь, подходящая для молекулярных исследований. Histol Histopathol 2008; 23: 117–126.

    14. Olson AL, Swigris JJ, Lezotte DC, et al. Смертность от легочного фиброза увеличилась в Соединенных Штатах с 1992 по 2003 год. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 277–284.

    15. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Заболеваемость и распространенность идиопатического фиброза легких. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810–816.

    16. Kuwano K, Kunitake R, Kawasaki M, et al. Экспрессия P21Waf1 / Cip1 / Sdi1 и p53 в ассоциации с разрывами цепи ДНК при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 477–483.

    17. Саед Г.М., Ладин Д., Олсон Дж., и др. Анализ мутаций гена p53 в келоидах с использованием однонитевого конформационного полиморфизма на основе полимеразной цепной реакции и секвенирования ДНК. Arch Dermatol 1998; 134: 963–967.

    18. Лок СС, Стюарт Дж. П., Келли Б.Г., и др. Вирус Эпштейна-Барра и дикий р53 при идиопатическом фиброзе легких. Респир Мед 2001; 95: 787–791.

    19. Hojo S, Fujita J, Yamadori I, et al. Гетерогенные точечные мутации гена p53 при фиброзе легких. Eur Respir J 1998; 12: 1404–1408.

    20. Uematsu K, Yoshimura A, Gemma A, et al. Аберрации в гене хрупкой гистидиновой триады (FHIT) при идиопатическом фиброзе легких.Cancer Res 2001; 61: 8527–8533.

    21. Демопулос К., Арванитис Д.А., Вассилакис Д.А., и др. гены MYCL1, FHIT, SPARC, p16 (INK4) и TP53, связанные с раком легких при идиопатическом фиброзе легких. J Cell Mol Med 2002; 6: 215–622.

    22. Cronkhite JT, Xing C, Raghu G, et al. Укорочение теломер при семейном и спорадическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 729–737.

    23. Лю Т., Чунг М.Дж., Улленбрух М., и др. Теломеразная активность необходима для индуцированного блеомицином фиброза легких у мышей. Дж. Клин Инвест 2007; 117: 3800–3809.

    24. Tsakiri KD, Cronkhite JT, Kuan PJ, et al. Легочный фиброз у взрослых, вызванный мутациями теломеразы. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 7552–7557.

    25. Сандерс Ю.Й., Кумбла П., Хагуд Дж. С..Повышенная миофибробластная дифференцировка и выживаемость в фибробластах легких Thy-1 (-). Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 36: 226–235.

    26. Sanders YY, Pardo A, Selman M, et al. Гиперметилирование промотора Thy-1: новый патогенетический эпигенетический механизм при фиброзе легких. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 39: 610–618.

    27. Franco R, Schoneveld O, Georgakilas AG, et al. Окислительный стресс, метилирование ДНК и канцерогенез. Cancer Lett 2008; 266: 6–11.

    28. Рахман I, Макни В. Окислительный стресс и регулирование глутатиона при воспалении легких. Eur Respir J 2000; 16: 534–554.

    29. Behr J, Maier K, Degenkolb B, et al. Антиоксидантные и клинические эффекты высоких доз N-ацетилцистеина при фиброзирующем альвеолите. Дополнительная терапия к поддерживающей иммуносупрессии.Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1897–1901.

    30. Hunninghake GW. Антиоксидантная терапия идиопатического фиброза легких. N Engl J Med 2005; 353: 2285–2287.

    31. Шарифи Н. Комментарий: Антиоксиданты от рака: новые уловки для старой собаки? Онколог 2009; 14: 213–215.

    32. Raghu G, Chen YY, Rusch V, et al. Дифференциальная пролиферация фибробластов, культивированных из нормальных и фиброзных легких человека.Am Rev Respir Dis 1988; 138: 703–708.

    33. Джордана М., Шульман Дж., МакШарри С., и др. Гетерогенные пролиферативные характеристики линий фибробластов легких взрослых людей и фибробластов, полученных клонированием из контрольной и фиброзной ткани. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 579–584.

    34. Hanahan D, Weinberg RA. Признаки рака. Cell 2000; 100: 57–70.

    35. McAnulty RJ, Эрнандес-Родригес Н.А., Mutsaers SE, et al. Индометацин подавляет антипролиферативные эффекты трансформирующих изоформ фактора роста β на культурах клеток фибробластов. Biochem J 1997; 321: 639–643.

    36. Moore BB, Ballinger MN, White ES, et al. Вызванные блеомицином изменения простаноидных рецепторов E изменяют ответы фибробластов на простагландин E2. J Immunol 2005; 174: 5644–5649.

    37. Raghu G, Masta S, Meyers D, et al. Синтез коллагена нормальными и фиброзными фибробластами легких человека и эффект трансформирующего фактора роста-β. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 95–100.

    38. Ванчери С., Сортино М.А., Томаселли В., и др. Различная экспрессия рецепторов TNF-α и простагландина E (2) Продукция в нормальных и фиброзных фибробластах легких: потенциальные последствия для развития воспалительного процесса. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 628–634.

    39. Thannickal VJ, Horowitz JC. Развивающиеся концепции апоптоза при идиопатическом фиброзе легких. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 350–356.

    40. Horowitz JC, Lee DY, Waghray M, et al. Активация пути про выживания фосфатидилинозитол 3-киназы / AKT путем трансформации фактора роста-β1 в мезенхимальных клетках опосредуется p38 MAPK-зависимой индукцией аутокринного фактора роста.Дж. Биол. Хим. 2004; 279: 1359–1367.

    41. Тиан Б., Лессан К., Кам Дж., и др. Интегрин β1 регулирует жизнеспособность фибробластов во время сокращения коллагенового матрикса через сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt / протеинкиназы B. J. Biol Chem. 2002; 277: 24667–24675.

    42. Tang JM, He QY, Guo RX, et al. Сверхэкспрессия фосфорилированного Akt и потеря экспрессии PTEN при немелкоклеточном раке легкого дают плохой прогноз.Рак легкого 2006; 51: 181–191.

    43. Mori R, Power KT, Wang CM, et al. Острое подавление коннексина 43 на участках ран приводит к снижению воспалительной реакции, усилению пролиферации кератиноцитов и миграции фибробластов раны. J Cell Sci 2006; 119: 5193–5203.

    44. Trovato-Salinaro A, Trovato-Salinaro E, Failla M, et al. Нарушение межклеточной коммуникации в культурах фибробластов легких пациентов с идиопатическим фиброзом легких.Respir Res 2006; 7: 122

    45. Джонсон Л.Н., Коваль М. Перекрестный разговор между повреждением легких, оксидантным стрессом и коммуникацией через щелевые соединения. Антиоксидный редокс-сигнал 2009; 11: 355–367.

    46. Cesen-Cummings K, Fernstrom MJ, Malkinson AM, et al. Частое снижение межклеточной коммуникации щелевых соединений и экспрессии коннексина 43 в клетках карциномы легких человека и мыши.Канцерогенез 1998; 19: 61–67.

    47. Avanzo JL, Mesnil M, Hernandez-Blazquez FJ, et al. Повышенная восприимчивость к уретановым опухолям легких у мышей со сниженной экспрессией коннексина 43. Канцерогенез 2004; 25: 1973–1982.

    48. Willis BC, DuBois RM, Borok Z. Эпителиальное происхождение миофибробластов во время фиброза в легком. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 377–382.

    49. Ким К.К., Куглер М.К., Вольтерс П.Дж., и др. Мезенхимальный переход альвеолярных эпителиальных клеток развивается in vivo во время фиброза легких и регулируется внеклеточным матриксом. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 13180–13185.

    50. De WO, Pauwels P, De CB, et al. Молекулярные и патологические признаки эпителиально-мезенхимальных переходов на фронте инвазии рака. Histochem Cell Biol 2008; 130: 481–494.

    51. Phillips RJ, Burdick MD, Hong K, et al. Циркулирующие фиброциты попадают в легкие в ответ на CXCL12 и опосредуют фиброз. Дж. Клин Инвест 2004; 114: 438–446.

    52. Mehrad B, Burdick MD, Zisman DA, et al. Циркулирующие фиброциты периферической крови при фиброзном интерстициальном заболевании легких человека. Biochem Biophys Res Commun 2007; 353: 104–108.

    53. Рохас М., Сюй Дж., Вудс CR, и др. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга в восстановлении поврежденного легкого.Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 33: 145–152.

    54. Direkze NC, Hodivala-Dilke K, Jeffery R, ​​ et al. Вклад костного мозга в опухолевые миофибробласты и фибробласты. Cancer Res 2004; 64: 8492–8495.

    55. Quan TE, Cowper SE, Bucala R. Роль циркулирующих фиброцитов в фиброзе. Curr Rheumatol Rep 2006; 8: 145–150.

    56. Phan SH.Миофибробласт при фиброзе легких. Сундук 2002; 122: 286S – 289S.

    57. Nicholson AG, Fulford LG, Colby TV, и др. Взаимосвязь между индивидуальными гистологическими особенностями и прогрессированием заболевания при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 173–177.

    58. Enomoto N, Suda T., Kato M, et al. Количественный анализ фибробластических очагов при обычной интерстициальной пневмонии.Сундук 2006; 130: 22–29.

    59. Мике П., Остман А. Взаимодействие опухоль-строма: ассоциированные с раком фибробласты как новые мишени в противораковой терапии? Рак легких 2004; 45: Дополнение. 2 S163 – S175.

    60. Мория Ю., Ники Т., Ямада Т., и др. Повышенная экспрессия ламинина-5 и его прогностическое значение при аденокарциномах легких небольшого размера. Иммуногистохимический анализ 102 случаев.Рак 2001; 91: 1129–1141.

    61. Масаки Т., Сугияма М., Мацуока Н., и др. Совместная экспрессия цепи матрилизина и ламинина-5 γ2 может способствовать миграции опухолевых клеток в колоректальных карциномах. Dig Dis Sci 2003; 48: 1262–1267.

    62. Garrido C, Schmitt E, Cande C, et al. HSP27 и HSP70: потенциально онкогенные ингибиторы апоптоза. Cell Cycle 2003; 2: 579–584.

    63. Pelosi G, Pastorino U, Pasini F, et al. Независимое прогностическое значение иммунореактивности фасцина при немелкоклеточном раке легкого I стадии. Br J Cancer 2003; 88: 537–547.

    64. Chilosi M, Zamo A, Doglioni C, et al. Экспрессия мигрирующих маркеров в очагах фибробластов идиопатического легочного фиброза. Respir Res 2006; 7: 95

    65. Mazieres J, He B, You L, et al. Передача сигналов Wnt при раке легких. Cancer Lett 2005; 222: 1–10.

    66. Боули Э., О’Горман Д.Б., Ган Б.С. Передача сигналов β-катенина при фибропролиферативном заболевании. J Surg Res 2007; 138: 141–150.

    67. Сурендран К., Маккол С.П., Саймон Т.К. Роль Wnt-4 при фиброзе почек. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 282: F431 – F441.

    68. Chilosi M, Poletti V, Zamo A, et al. Аберрантная активация пути Wnt / бета-катенин при идиопатическом фиброзе легких. Am J Pathol 2003; 162: 1495–1502.

    69. Caraci F, Gili E, Calafiore M, et al. TGF-β1 нацелен на путь GSK-3β / β-катенин посредством активации ERK при переходе фибробластов легких человека в миофибробласты. Pharmacol Res 2008; 57: 274–282.

    70. Shi-wen X, Kennedy L, Renzoni EA, et al. Эндотелин является нижестоящим медиатором профибротических ответов на трансформирующий фактор роста β в фибробластах легких человека. Arthritis Rheum 2007; 56: 4189–4194.

    71. Bagnato A, Spinella F, Rosano L. Ось эндотелина в раке: перспективы и проблемы молекулярно-направленной терапии. Can J Physiol Pharmacol 2008; 86: 473–484.

    72. Sheffer Y, Leon O, Pinthus JH, et al. Ингибирование перехода фибробластов в миофибробласты галофугиноном способствует опосредованному химиотерапией противоопухолевому эффекту. Mol Cancer Ther 2007; 6: 570–577.

    73. Dumont N, Arteaga CL. Нацеленность на сигнальную сеть TGF β при неоплазии человека. Cancer Cell 2003; 3: 531–536.

    74. Shepherd FA, Giaccone G, Seymour L, et al. Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование маримастата после ответа на химиотерапию первой линии у пациентов с мелкоклеточным раком легкого: исследование Национального института рака Канады — Группа клинических исследований и Европейской организации исследований и лечение рака.Дж. Клин Онкол, 2002; 20: 4434–4439.

    75. Студени М., Марини ФК, Дембинский Ю.Л., и др. Мезенхимальные стволовые клетки: потенциальные предшественники стромы опухоли и средства адресной доставки противоопухолевых агентов. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1593–1603.

    76. Дуань Х, Гуань Х, Цао И, и др. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга мышей, в качестве носителей для доставки гена интерлейкина-12 в опухоли саркомы Юинга.Рак 2009; 115: 13–22.

    77. Hall B, Dembinski J, Sasser AK, et al. Мезенхимальные стволовые клетки при раке: ассоциированные с опухолью фибробласты и средства доставки на основе клеток. Int J Hematol 2007; 86: 8–16.

    78. Корстен М.Ф., Шах К. Терапевтические стволовые клетки для лечения рака: надежды и препятствия в тактической войне. Ланцет Онкол 2008; 9: 376–384.

    Идиопатический фиброз легких | Ссылка на радиологию Статья

    Идиопатический легочный фиброз (IPF) — это клинический синдром, который считается наиболее распространенной и самой смертельной формой легочного фиброза, соответствующей гистологической картине и картине визуализации обычной интерстициальной пневмонии.Это чаще встречается у пожилых мужчин и диагностируется по:

    1. гистологическому или визуализирующему паттерну обычной интерстициальной пневмонии (UIP) и
    2. Отсутствие альтернативных причин, таких как токсичность лекарств, воздействие окружающей среды (например, асбест) или коллагеновые сосудистые заболевания (например, склеродермия, ревматоидный артрит)

    Чаще встречается у мужчин, чаще всего у лиц старше 60 лет. Тем не менее, это также может наблюдаться у взрослых среднего возраста, особенно у лиц с семейным риском легочного фиброза 15 .

    Пациенты обычно поступают с прогрессирующей одышкой при физической нагрузке и хроническим сухим кашлем, обычно в течение 24 месяцев до постановки диагноза. Другие связанные с этим признаки могут включать боль в груди, усталость, недомогание и потерю веса.

    При физикальном осмотре обычно выявляются мелкие потрескивания в конце вдоха и, в тяжелых случаях, удары пальцами.

    Результаты исследования функции легких могут быть нормальными при легкой форме заболевания или показывать характер ограничения (например, снижение жизненной емкости и общей емкости легких, но почти нормальный остаточный объем).Функциональные тесты легких показывают ограничительный характер со сниженной диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO).

    Настоятельно рекомендуется мультидисциплинарный подход в третичном учреждении. Вклад пульмонологов, рентгенологов грудной клетки и патологов грудной клетки имеет решающее значение для постановки правильного диагноза IPF.

    В 2000 году Американское торакальное общество (ATS) и Европейское респираторное общество (ERS) совместно согласовали основные и второстепенные критерии диагностики ИЛФ при отсутствии хирургической биопсии легкого 5 :

    Основные критерии
    • исключение других известных причин интерстициального заболевания легких (например,г. токсическое действие некоторых лекарств, воздействие окружающей среды, заболевания соединительной ткани)
    • аномальных результатов исследований функции легких, включая доказательства ограничения (снижение жизненной емкости легких, часто с повышенным соотношением FEV 1 / FVC) и нарушение газообмена (повышение PaO 2 , снижение PaO 2 при отдыхе или физических упражнениях, или уменьшенный DLCO)
    • бибазилярные ретикулярные аномалии с минимальными помутнениями матового стекла при КТ высокого разрешения: отчетливый рисунок UIP на грудной клетке HRCT
    • Трансбронхиальная биопсия легкого или бронхоальвеолярный лаваж не выявляют признаков, подтверждающих альтернативный диагноз
    Незначительные критерии
    • возраст> 50 лет
    • коварное начало одышки, иначе необъяснимой при физической нагрузке
    • Продолжительность болезни> 3 месяцев
    • бибазилярные трещины на вдохе (сухие или типа «липучка»)

    В 2018 году эти критерии были пересмотрены в совместном заявлении ATS, ERS, Японского респираторного общества (JRS) и Латиноамериканской торакальной ассоциации (ALAT) 12 .Основные и второстепенные критерии были исключены, и остались только следующие диагностические критерии:

    1. Исключение других известных причин интерстициального заболевания легких (например, бытовое и производственное воздействие окружающей среды, заболевание соединительной ткани и токсичность лекарств).
    2. Наличие паттерна ПВП на КТВР у пациентов, не подвергнутых хирургической биопсии легкого (диагностические категории паттерна ПВП на основании КТР грудной клетки — рекомендации Общества Флейшнера 2018).
    3. Специфические комбинации HRCT и хирургической биопсии легкого у пациентов, перенесших хирургическую биопсию легкого.

    IPF, как следует из названия, является идиопатическим, однако существует связь с одновременным или предшествующим курением в анамнезе у 60% пациентов и генетическими факторами. До 5–20% пациентов с ИЛФ имеют в семейном анамнезе интерстициальную болезнь легких (ВЗЛ) или фиброз легких. Совсем недавно было показано, что фибробласты в этом процессе демонстрируют неопластические или неопролиферативные характеристики 11 .

    Genetics

    Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs35705950 — промоторный сайт гена муцина дыхательных путей ( MUC5B ) — тесно связан с IPF и семейным фиброзом легких и не наблюдается при других вторичных причинах фиброза легких.Положительный rs35705950 SNP у пациентов с IPF ассоциируется с немного лучшим прогнозом и исходом.

    Гистопатология

    Гистология показывает образец ПВП, который характеризуется пространственной и временной неоднородностью. Один из отличительных признаков — отсутствие воспаления. Пространственная неоднородность обозначает образец биопсии, показывающий очаговое поражение легкого с нормальным легочным промежутком между больным легким. Временная неоднородность обозначает различные стадии заболевания, наблюдаемые на одном образце, включая нормальное легкое, интерстициальный фиброз и фибробластные очаги 4 .

    Результаты КТ дополняют гистологию. Более правильно описывать характерный паттерн визуализации как UIP, а не IPF, последний термин назначается для идиопатического клинического синдрома UIP.

    UIP-картина фиброза характеризуется сотовыми кистами и утолщением ретикулярной перегородки с преобладанием субплеврального и заднего базального отделов. Также может наблюдаться тракционный бронхоэктаз, однако это общая черта фиброза, не специфичная для UIP-паттерна 4 .В подгруппе пациентов результаты визуализации UIP частично совпадают с NSIP и биопсией, что может потребоваться для постановки правильного диагноза.

    Лечение и прогноз

    Клиническое течение — постепенное ухудшение, и состояние имеет довольно плохой прогноз со средней выживаемостью в диапазоне от 2,5 до 3,5 лет с момента постановки диагноза (на момент написания первоначальной статьи) 2 . В некоторых сообщениях предполагалось замедление прогрессирования при лечении пирфенидоном или нинтеданибом 7,8 .

    Рассмотрим фиброз легких по известной причине, например:

    WNT7B в фибробластических очагах идиопатического фиброза легких | Респираторные исследования

  • 1.

    Green FH: Обзор легочного фиброза. Сундук. 2002, 122: 334С-339С. 10.1378 / Chess.122.6_suppl.334S.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 2.

    Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR, Van Fossen DS, Frees KL, Dayton CS, Burmeister LF, Hunninghake GW: Детерминанты выживаемости при идиопатическом фиброзе легких.Am J Respir Crit Care Med. 1994, 149: 450-454.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 3.

    Strieter RM: Против: Воспалительные механизмы не являются второстепенным компонентом патогенеза идиопатического легочного фиброза. Am J Respir Crit Care Med. 2002, 165: 1206-1207. 10.1164 / rccm.2202055. обсуждение 1207–8

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 4.

    Strieter RM: Патогенез и естественное течение обычной интерстициальной пневмонии: вся история или последняя глава длинного романа. Сундук. 2005, 128: 526С-532С. 10.1378 / Chess.128.5_suppl_1.526S.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 5.

    Konigshoff M, Eickelberg O: Передача сигналов WNT при заболевании легких: отказ или сигнал регенерации ?. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010, 42: 21-31. 10.1165 / rcmb.2008-0485TR.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 6.

    Katzenstein AL, Myers JL: Идиопатический легочный фиброз: клиническое значение патологической классификации. Am J Respir Crit Care Med. 1998, 157: 1301-1315.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 7.

    Катценштейн А.Л., Зисман Д.А., Литцки Л.А., Нгуен Б.Т., Котлофф Р.М.: Обычная интерстициальная пневмония: гистологическое исследование образцов биопсии и эксплантатов. Am J Surg Pathol. 2002, 26: 1567-1577. 10.1097 / 00000478-200212000-00004.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 8.

    Kapanci Y, Desmouliere A: Pache JC, Redard M. Gabbiani G: Модуляция цитоскелетного белка в легочных альвеолярных миофибробластах во время идиопатического легочного фиброза. Возможная роль трансформирующего фактора роста бета и фактора некроза опухоли альфа. Am J Respir Crit Care Med. 1995, 152: 2163-2169.

    PubMed
    CAS

    Google ученый

  • 9.

    Адамсон IY, Hedgecock C, Bowden DH: Взаимодействие эпителиальных клеток и фибробластов при повреждении и восстановлении легких. Am J Pathol. 1990, 137: 385-392.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central

    Google ученый

  • 10.

    Broekelmann TJ, Limper AH, Colby TV, McDonald JA: трансформирующий фактор роста бета 1 присутствует на участках экспрессии гена внеклеточного матрикса при фиброзе легких у человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1991, 88: 6642-6646. 10.1073 / пнас.88.15.6642.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 11.

    Скоттон CJ, Chambers RC: Молекулярные мишени при легочном фиброзе: миофибробласт в фокусе. Сундук. 2007, 132: 1311-1321. 10.1378 / сундук.06-2568.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 12.

    Салазар К.Д., Ланкфорд С.М., Броди АР: Мезенхимальные стволовые клетки продуцируют изоформы Wnt и TGF-бета1, которые опосредуют пролиферацию и экспрессию проколлагена фибробластами легких.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009, 297: L1002-L1011. 10.1152 / ajplung.

    .2008.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 13.

    Attisano L, Labbe E: перекрестные помехи между путями TGFbeta и Wnt. Раковые метастазы Rev.2004, 23: 53-61.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 14.

    Chilosi M, Poletti V, Zamo A, Lestani M, Montagna L, Piccoli P, Pedron S, Bertaso M, Scarpa A, Murer B, Cancellieri A, Maestro R, Semenzato G, Doglioni C: Aberrant Wnt Активация пути / бета-катенина при идиопатическом фиброзе легких.Am J Pathol. 2003, 162: 1495-1502. 10.1016 / S0002-9440 (10) 64282-4.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 15.

    Дуглас: Диас дель Валле Ф., Винн Р.А., Фелькель Н.Ф .: Бета-катенин в фибропролиферативной реакции на острое повреждение легких. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006, 34: 274-285.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 16.

    Willert K, Nusse R: Бета-катенин: ключевой медиатор передачи сигналов Wnt. Curr Opin Genet Dev. 1998, 8: 95-102. 10.1016 / S0959-437X (98) 80068-3.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 17.

    Konigshoff M, Balsara N, Pfaff EM, Kramer M, Chrobak I., Seeger W., Eickelberg O: Функциональная передача сигналов Wnt увеличивается при идиопатическом фиброзе легких. PLoS One. 2008, 3: e2142-10.1371 / journal.pone.0002142.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 18.

    van der Velden JL, Guala AS, Leggett SE, Sluimer J, Badura EC, Janssen-Heininger YM: индукция программы мезенхимальной экспрессии в эпителиальных клетках легких с помощью Wnt / бета-катенина требует наличия c-Jun N-концевой киназы 1. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 г., 10.1165 / rcmb.2011-029. Опубликовано перед печатью в марте 2012 г.

    Google ученый

  • 19.

    Morrisey EE: передача сигналов Wnt и легочный фиброз. Am J Pathol. 2003, 162: 1393-1397.10.1016 / S0002-9440 (10) 64271-Х.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 20.

    Winn RA, Marek L, Han SY, Rodriguez K, Rodriguez N, Hammond M, Van Scoyk M, Acosta H, Mirus J, Barry N, Bren-Mattison Y, Van Raay TJ, Nemenoff RA, Heasley УД: Восстановление экспрессии Wnt-7a обращает вспять клеточную трансформацию немелкоклеточного рака легкого за счет опосредованного завитками-9 ингибирования роста и стимуляции дифференцировки клеток.J Biol Chem. 2005, 280: 19625-19634. 10.1074 / jbc.M4093

  • .

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 21.

    Apparao KB, Newman DR, Zhang H, Khosla J, Randell SH, Sannes PL: Временные изменения экспрессии FoxA1 и Wnt7A в изолированных альвеолярных эпителиальных клетках взрослого человека, усиленные гепарином. Анат Рек (Хобокен). 2010, 293: 938-946. 10.1002 / ar.20805.

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 22.

    He W, Dai C, Li Y, Zeng G, Monga SP, Liu Y: передача сигналов Wnt / бета-катенина способствует почечному интерстициальному фиброзу. J Am Soc Nephrol. 2009, 20: 765-776. 10.1681 / ASN.2008060566.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 23.

    Shu W., Jiang YQ, Lu MM, Morrisey EE: Wnt7b регулирует мезенхимальную пролиферацию и развитие сосудов в легких. Развитие. 2002, 129: 4831-4842.

    PubMed
    CAS

    Google ученый

  • 24.

    Рейхсман Ф., Смит Л., Камберледж С. Гликозаминогликаны могут модулировать внеклеточную локализацию крылатого белка и способствовать передаче сигнала. J Cell Biol. 1996, 135: 819-827. 10.1083 / jcb.135.3.819.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 25.

    Смолич Б.Д., МакМахон Дж. А., МакМахон А. П., Папкофф Дж. Белки семейства Wnt секретируются и связываются с поверхностью клетки. Mol Biol Cell. 1993, 4: 1267-1275.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 26.

    Coward WR, Saini G, Jenkins G: Патогенез идиопатического легочного фиброза. Ther Adv Respir Dis. 2010, 4: 367-388. 10.1177 / 1753465810379801.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 27.

    Khalil N, O’Connor RN, Flanders KC, Unruh H: TGF-beta 1, но не TGF-beta 2 или TGF-beta 3, дифференциально присутствует в эпителиальных клетках распространенного фиброза легких: иммуногистохимический изучение. Am J Respir Cell Mol Biol.1996, 14: 131-138.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 28.

    Jonigk D, Theophile K, Hussein K, Bock O, Lehmann U, Bockmeyer CL, Gottlieb J, Fischer S, Simon A, Welte T, Maegel L, Kreipe H, Laenger F: Облитерирующее ремоделирование дыхательных путей при трансплантации и нетрансплантированные легкие. Арка Вирхова. 2010, 457: 369-380. 10.1007 / s00428-010-0949-х.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 29.

    Ломас, штат Нью-Джерси, Уоттс К.Л., Акрам К.М., Форсайт Н.Р., Спитери М.А.: Идиопатический легочный фиброз: иммуногистохимический анализ дает свежий взгляд на ремоделирование легочной ткани с последствиями для новых прогностических маркеров. Int J Clin Exp Pathol. 2012, 5: 58-71.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central

    Google ученый

  • 30.

    Ярвинен PM, Myllarniemi M, Liu H, Moore HM, Lepparanta O, Salmenkivi K, Koli K, Latonen L, Band A, Laiho M: богатый цистеином белок 1 регулируется трансформирующим фактором роста бета1 и выражается в фиброзе легких.J. Cell Physiol. 2011, 227 (6): 2605-2612.

    Артикул

    Google ученый

  • 31.

    Kim KK, Wei Y, Szekeres C, Kugler MC, Wolters PJ, Hill ML, Frank JA, Brumwell AN, Wheeler SE, Kreidberg JA, Chapman HA: интегрин альфа3бета1 эпителиальной клетки связывает бета-катенин и передачу сигналов Smad для стимулирования образования миофибробластов и легочного фиброза. J Clin Invest. 2009, 119: 213-224.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central

    Google ученый

  • 32.

    Чжоу Б., Лю И, Кан М., Энн Д. К., Хан А., Ван Х, Нгуен С., Флодби П., Чжун К., Кришнавени М. С., Либлер Д. М., Мину П., Крэндалл Э.Д., Борок З .: бета-г. J Biol Chem. 2012, 2012: 2012-2012 гг.

    Google ученый

  • 33.

    Kuhn C, Mason RJ: Иммунолокализация SPARC, тенасцина и тромбоспондина при легочном фиброзе. Am J Pathol. 1995, 147: 1759-1769.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central

    Google ученый

  • 34.

    Чанг В., Вей К., Якобс С.С., Упадхай Д., Вейл Д., Розен Г.Д.: SPARC подавляет апоптоз фибробластов с идиопатическим фиброзом легких посредством конститутивной активации бета-катенина. J Biol Chem. 2010, 285: 8196-8206. 10.1074 / jbc.M109.025684.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 35.

    Weidenfeld J, Shu W., Zhang L, Millar SE, Morrisey EE: Промотор WNT7b регулируется TTF-1, GATA6 и Foxa2 в эпителии легких.J Biol Chem. 2002, 277: 21061-21070. 10.1074 / jbc.M111702200.

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 36.

    Rajagopal J, Carroll TJ, Guseh JS, Bores SA, Blank LJ, Anderson WJ, Yu J, Zhou Q, McMahon AP, Melton DA: Wnt7b стимулирует рост эмбрионального легкого путем скоординированного увеличения репликации эпителия и мезенхимы . Развитие. 2008, 135: 1625-1634. 10.1242 / dev.015495.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 37.

    Cohen ED, Ihida-Stansbury K, Lu MM, Panettieri RA, Jones PL, Morrisey EE: передача сигналов Wnt регулирует развитие предшественников гладких мышц в легких мыши через путь тенасцина C / PDGFR. J Clin Invest. 2009, 119: 2538-2549. 10.1172 / JCI38079.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 38.

    Vuorinen K, Ohlmeier S, Lepparanta O, Salmenkivi K, Myllarniemi M, Kinnula VL: Экспрессия пероксиредоксина II и ее связь с окислительным стрессом и пролиферацией клеток при идиопатическом фиброзе легких у человека.J Histochem Cytochem. 2008, 56: 951-959. 10.1369 / jhc.2008.951806.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 39.

    Эномото Н., Суда Т., Като М., Кайда Ю., Накамура Ю., Имокава С., Ида М., Чида К.: Количественный анализ фибробластных очагов при обычной интерстициальной пневмонии. Сундук. 2006, 130: 22-29. 10.1378 / сундук.130.1.22.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 40.

    Flaherty KR, Colby TV, Travis WD, Toews GB, Mumford J, Murray S, Thannickal VJ, Kazerooni EA, Gross BH, Lynch JP, Martinez FJ: Фибробластические очаги при обычной интерстициальной пневмонии: идиопатическое заболевание сосудов по сравнению с коллагеновым. Am J Respir Crit Care Med. 2003, 167: 1410-1415. 10.1164 / rccm.200204-373OC.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 41.

    Cool CD, Groshong SD, Rai PR, Henson PM, Stewart JS, Brown KK: Фокусы фибробластов не являются отдельными участками повреждения или восстановления легких: ретикулум фибробластов.Am J Respir Crit Care Med. 2006, 174: 654-658. 10.1164 / rccm.200602-205OC.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 42.

    Vuga LJ, Ben-Yehudah A, Kovkarova-Naumovski E, Oriss T, Gibson KF, Feghali-Bostwick C., Kaminski N: WNT5A является регулятором пролиферации фибробластов и устойчивости к апоптозу. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009, 41: 583-589. 10.1165 / rcmb.2008-0201OC.

    PubMed
    CAS
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • Идиопатический фиброз легких | Журнал редких болезней Орфанета

  • 1.

    Американское торакальное общество. Идиопатический фиброз легких: диагностика и лечение. Заявление о международном консенсусе. Американское торакальное общество (ATS) и Европейское респираторное общество (ERS). Am J Respir Crit Care Med. 2000, 161 (2 Pt 1): 646-664.

  • 2.

    Каценштейн А.Л., Майерс Дж.Л .: Идиопатический фиброз легких: клиническая значимость патологической классификации. Am J Respir Crit Care Med. 1998, 157 (4 Pt 1): 1301-1315.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 3.

    Collard HR, King TE, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK: Изменения клинических и физиологических показателей предсказывают выживаемость при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med. 2003, 168 (5): 538-542. 10.1164 / rccm.200211-1311OC.

    PubMed

    Google ученый

  • 4.

    Flaherty KR, Mumford JA, Murray S, Kazerooni EA, Gross BH, Colby TV, Travis WD, Flint A, Toews GB, Lynch JP, Martinez FJ: Прогностические последствия физиологических и рентгенографических изменений при идиопатической интерстициальной пневмонии .Am J Respir Crit Care Med. 2003, 168 (5): 543-548. 10.1164 / rccm.200209-1112OC.

    PubMed

    Google ученый

  • 5.

    Лаци П.И., дю Буа Р.М., Николсон А.Г., Колби Т.В., Бизирцоглу Д., Николакопулу А., Веерарагаван С., Ханселл Д.М., Уэллс А.Ю.: Фиброзная идиопатическая интерстициальная пневмония: прогностическая ценность продольных функциональных тенденций. Am J Respir Crit Care Med. 2003, 168 (5): 531-537. 10.1164 / rccm.200210-1245OC.

    PubMed

    Google ученый

  • 6.

    Carrington CB, Gaensler EA, Coutu RE, FitzGerald MX, Gupta RG: Естественный анамнез и курс лечения обычной и десквамативной интерстициальной пневмонии. N Engl J Med. 1978, 298 (15): 801-809.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 7.

    Тернер-Уорвик М., Берроуз Б., Джонсон А: Криптогенный фиброзирующий альвеолит: клинические особенности и их влияние на выживаемость. Торакс. 1980, 35 (3): 171-180.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 8.

    Тернер-Уорвик М., Берроуз Б., Джонсон А: Криптогенный фиброзирующий альвеолит: ответ на лечение кортикостероидами и его влияние на выживаемость. Торакс. 1980, 35 (8): 593-599.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 9.

    Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK, Myers JL, Tazelaar HD, Schroeder DR, Offord KP: Прогностическое значение гистопатологических подмножеств при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med.1998, 157 (1): 199-203.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 10.

    Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE: Эпидемиология интерстициальных заболеваний легких. Am J Respir Crit Care Med. 1994, 150 (4): 967-972.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 11.

    Ханселл А., Холлоуэлл Дж., Николс Т., Макнис Р., Страчан Д.: Использование Базы данных исследований общей практики (GPRD) для респираторной эпидемиологии: сравнение с 4-м обследованием заболеваемости в общей практике (MSGP4).Торакс. 1999, 54 (5): 413-419.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 12.

    Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, Smith CJ, West J, Tata LJ: Заболеваемость и смертность от идиопатического легочного фиброза и саркоидоза в Великобритании. Торакс. 2006, 61 (11): 980-985. 10.1136 / thx.2006.062836.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 13.

    Баумгартнер КБ, Самет Дж. М., Стидли, Калифорния, Колби Т. В., Уолдрон Дж. А. Курение сигарет: фактор риска идиопатического легочного фиброза. Am J Respir Crit Care Med. 1997, 155 (1): 242-248.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 14.

    Гарсиа К.К., Рагху Дж .: Унаследованное интерстициальное заболевание легких. Clin Chest Med. 2004, 25 (3): 421-33, т. 10.1016 / j.ccm.2004.05.001.

    PubMed

    Google ученый

  • 15.

    Marshall RP, Puddicombe A, Cookson WO, Laurent GJ: Семейный криптогенный фиброзирующий альвеолит у взрослых в Соединенном Королевстве. Торакс. 2000, 55 (2): 143-146. 10.1136 / thorax.55.2.143.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 16.

    Стил М.П., ​​Шпир М.С., Лойд Дж. Э., Браун К. К., Херрон А., Слифер Ш., Берч Л. Х., Вахиди М. М., Филлипс Дж. А., Спорн Т. А., МакАдамс Л. П., Шварц М. И., Шварц Д. А.: Клинические и патологические особенности семейная интерстициальная пневмония.Am J Respir Crit Care Med. 2005, 172 (9): 1146-1152. 10.1164 / rccm.200408-1104OC.

    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 17.

    Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, Markin C, Lawson WE, Xie M, Vulto I, Phillips JA, Lansdorp PM, Greider CW, Loyd JE: Мутации теломеразы в семьях с идиопатический фиброз легких. N Engl J Med. 2007, 356 (13): 1317-1326. 10.1056 / NEJMoa066157.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 18.

    Ким Д.С., Коллард Х.Р., Кинг Т.Е .: Классификация и естественное течение идиопатических интерстициальных пневмоний. Proc Am Thorac Soc. 2006, 3 (4): 285-292. 10.1513 / pats.200601-005TK.

    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 19.

    Рагху Г., Фройденбергер Т.Д., Янг С., Кертис Дж. Р., Спада С., Хейс Дж., Силлери Дж. К., Поуп С. Е., Пеллегрини К. А.: Высокая распространенность аномального кислотного гастроэзофагеального рефлюкса при идиопатическом фиброзе легких.Eur Respir J. 2006, 27 (1): 136-142. 10.1183 / 0

    36.06.00037005.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 20.

    Agusti AG, Roca J, Gea J, Wagner PD, Xaubet A, Rodriguez-Roisin R: Механизмы нарушения газообмена при идиопатическом фиброзе легких. Am Rev Respir Dis. 1991, 143 (2): 219-225.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 21.

    Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, Taguchi Y, Nagai S, Itoh H, Ohi M, Sato A, Kudoh S: двойное слепое плацебо-контролируемое испытание пирфенидона у пациентов с идиопатическим фиброзом легких.Am J Respir Crit Care Med. 2005, 171 (9): 1040-1047. 10.1164 / rccm.200404-571OC.

    PubMed

    Google ученый

  • 22.

    Рагху Г., Браун К.К., Брэдфорд В.З., Старко К., Нобл П.В., Шварц Д.А., Кинг Т.Э .: Плацебо-контролируемое испытание интерферона гамма-1b у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. N Engl J Med. 2004, 350 (2): 125-133. 10.1056 / NEJMoa030511.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 23.

    Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, MacNee W, Thomeer M, Wallaert B, Laurent F, Nicholson AG, Verbeken EK, Verschakelen J, Flower CD, Capron F, Petruzzelli S, De Vuyst P, van den Bosch JM, Rodriguez-Becerra E, Corvasce G, Lankhorst I, Sardina M, Montanari M: высокие дозы ацетилцистеина при идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med. 2005, 353 (21): 2229-2242. 10.1056 / NEJMoa042976.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 24.

    Кондо Й., Танигучи Х., Кавабата Й., Йокои Т., Сузуки К., Такаги К.: обострение идиопатического легочного фиброза. Анализ клинических и патологических данных в трех случаях. Сундук. 1993, 103 (6): 1808-1812. 10.1378 / сундук.103.6.1808.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 25.

    Гросс П. Концепция синдрома Хаммана-Рича. Критика. Am Rev Respir Dis. 1962, 85: 828-832.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 26.

    Parambil JG, Myers JL, Ryu JH: Гистопатологические особенности и исходы пациентов с острым обострением идиопатического легочного фиброза, которым проводится хирургическая биопсия легкого. Сундук. 2005, 128 (5): 3310-3315. 10.1378 / сундук.128.5.3310.

    PubMed

    Google ученый

  • 27.

    Мартинес Ф.Дж., Сафрин С., Вейкер Д., Старко К.М., Брэдфорд В.З., Кинг Т.Е., Флаэрти К.Р., Шварц Д.А., Нобл П.В., Рагу Г., Браун К.К.: Клиническое течение пациентов с идиопатическим фиброзом легких.Ann Intern Med. 2005, 142 (12 Pt 1): 963-967.

    PubMed

    Google ученый

  • 28.

    Ким Д.С., Парк Дж. Х., Парк Б. К., Ли Дж. С., Николсон А.Г., Колби Т.: Острое обострение идиопатического фиброза легких: частота и клинические особенности. Eur Respir J. 2006, 27 (1): 143-150. 10.1183 / 0

    36.06.00114004.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 29.

    Акира М., Хамада Х., Сакатани М., Кобаяши С., Нисиока М., Ямамото С. Результаты компьютерной томографии во время фазы ускоренного ухудшения состояния у пациентов с идиопатическим фиброзом легких.AJR Am J Roentgenol. 1997, 168 (1): 79-83.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 30.

    Амброзини В., Канчельери А., Чилози М., Зомпатори М., Тризолини Р., Сарагони Л., Полетти В.: Острое обострение идиопатического фиброза легких: отчет о серии. Eur Respir J. 2003, 22 (5): 821-826. 10.1183 / 0

    36.03.00022703.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 31.

    Rice AJ, Wells AU, Bouros D, du Bois RM, Hansell DM, Polychronopoulos V, Vassilakis D, Kerr JR, Evans TW, Nicholson AG: Терминальное диффузное повреждение альвеол в связи с интерстициальной пневмонией. Исследование вскрытия. Am J Clin Pathol. 2003, 119 (5): 709-714. 10.1309 / UVAR-MDY8-FE9F-JDKU.

    PubMed

    Google ученый

  • 32.

    Натан С.Д., Нобл П.В., Тудер Р.М.: Идиопатический легочный фиброз и легочная гипертензия: соединяя точки.Am J Respir Crit Care Med. 2007, 175 (9): 875-880. 10.1164 / rccm.200608-1153CC.

    PubMed

    Google ученый

  • 33.

    Леттьери К.Дж., Натан С.Д., Барнетт С.Д., Ахмад С., Шорр А.Ф.: Распространенность и исходы легочной артериальной гипертензии при распространенном идиопатическом фиброзе легких. Сундук. 2006, 129 (3): 746-752. 10.1378 / сундук.129.3.746.

    PubMed

    Google ученый

  • 34.

    Надроус Х.Ф., Пелликка П.А., Краука М.Дж., Суонсон К.Л., Чаовалит Н., Деккер П.А., Рю Дж.Х .: Легочная гипертензия у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Сундук. 2005, 128 (4): 2393-2399. 10.1378 / сундук.128.4.2393.

    PubMed

    Google ученый

  • 35.

    Кавут С.М., О’Ши М.К., Бартельс М.Н., Уилт Дж.С., Сонетт Дж.Р., Аркасой С.М.: Тест с физической нагрузкой определяет выживаемость пациентов с диффузным паренхиматозным заболеванием легких, оцениваемых при трансплантации легких.Respir Med. 2005, 99 (11): 1431-1439. 10.1016 / j.rmed.2005.03.007.

    PubMed

    Google ученый

  • 36.

    Натан С.Д., Шлобин О.А., Ахмад С., Урбанек С., Барнетт С.Д.: Легочная гипертензия и тестирование функции легких при идиопатическом фиброзе легких. Сундук. 2007, 131 (3): 657-663. 10.1378 / сундук.06-2485.

    PubMed

    Google ученый

  • 37.

    Wells AU, King AD, Rubens MB, Cramer D., du Bois RM, Hansell DM: Одинокий криптогенный фиброзирующий альвеолит: функционально-морфологическая корреляция, основанная на степени заболевания по данным компьютерной томографии тонких срезов.Am J Respir Crit Care Med. 1997, 155 (4): 1367-1375.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 38.

    Wells AU, Desai SR, Rubens MB, Goh NS, Cramer D, Nicholson AG, Colby TV, du Bois RM, Hansell DM: Идиопатический фиброз легких: составной физиологический индекс, полученный на основе степени заболевания, наблюдаемой с помощью компьютерной томографии . Am J Respir Crit Care Med. 2003, 167 (7): 962-969. 10.1164 / rccm.2111053.

    PubMed

    Google ученый

  • 39.

    Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Leblond I, Israel-Biet D, Court-Fortune I, Valeyre D, Cordier JF: Комбинированный легочный фиброз и эмфизема: отдельная недооцененная сущность. Eur Respir J. 2005, 26 (4): 586-593. 10.1183 / 0

    36.05.00021005.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 40.

    Хаддад Р., Массаро Д.: Идиопатический диффузный интерстициальный легочный фиброз (фиброзирующий альвеолит), атипичная пролиферация эпителия и рак легких.Am J Med. 1968, 45 (2): 211-219. 10.1016 / 0002-9343 (68)

    -9.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 41.

    Stack BH, Choo-Kang YF, Heard BE: Прогноз криптогенного фиброзирующего альвеолита. Торакс. 1972, 27 (5): 535-542.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 42.

    Тернер-Уорвик М., Лебовиц М., Берроуз Б., Джонсон А. Криптогенный фиброзирующий альвеолит и рак легких.Торакс. 1980, 35 (7): 496-499.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 43.

    Wells C, Mannino DM: Легочный фиброз и рак легких в Соединенных Штатах: анализ данных о смертности по множественным причинам смерти, с 1979 по 1991 год. South Med J. 1996, 89 (5): 505-510 . 10.1097 / 00007611-199605000-00012.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 44.

    Хаббард Р., Венн А., Льюис С., Бриттон Дж .: Рак легких и криптогенный фиброзирующий альвеолит. Популяционное когортное исследование. Am J Respir Crit Care Med. 2000, 161 (1): 5-8.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 45.

    Samet JM: Повышает ли идиопатический фиброз легких риск рака легких ?. Am J Respir Crit Care Med. 2000, 161 (1): 1-2.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 46.

    Таскар В.С., Култас Д.Б.: Является ли идиопатический фиброз легких экологическим заболеванием ?. Proc Am Thorac Soc. 2006, 3 (4): 293-298. 10.1513 / pats.200512-131TK.

    PubMed

    Google ученый

  • 47.

    Баумгартнер К.Б., Самет Дж. М., Култас Д. Б., Стидли, Калифорния, Хант В. К., Колби Т. В., Уолдрон Дж. А.: Профессиональные и экологические факторы риска идиопатического фиброза легких: многоцентровое исследование «случай-контроль». Центры сотрудничества. Am J Epidemiol. 2000, 152 (4): 307-315.10.1093 / aje / 152.4.307.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 48.

    Egan JJ, Stewart JP, Hasleton PS, Arrand JR, Carroll KB, Woodcock AA: Репликация вируса Эпштейна-Барра в легочных эпителиальных клетках при криптогенном фиброзирующем альвеолите. Торакс. 1995, 50 (12): 1234-1239.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 49.

    Mora AL, Woods CR, Garcia A, Xu J, Rojas M, Speck SH, Roman J, Brigham KL, Stecenko AA: Инфекция легких гамма-герпесвирусом вызывает прогрессирующий фиброз легких у мышей с Th3-смещением.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005, 289 (5): L711-21. 10.1152 / ajplung.00007.2005.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 50.

    Ирвинг В.Л., День S, Джонстон, ID: Идиопатический фиброз легких и вирусная инфекция гепатита С. Am Rev Respir Dis. 1993, 148 (6 Pt 1): 1683-1684.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 51.

    Kuwano K, Nomoto Y, Kunitake R, Hagimoto N, Matsuba T, Nakanishi Y, Hara N: Обнаружение ДНК аденовируса E1A при фиброзе легких с использованием вложенной полимеразной цепной реакции.Eur Respir J. 1997, 10 (7): 1445-1449. 10.1183 / 0

    36.97.10071445.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 52.

    Селман М., Кинг Т.Э., Пардо А: Идиопатический фиброз легких: преобладающие и развивающиеся гипотезы о его патогенезе и значениях для терапии. Ann Intern Med. 2001, 134 (2): 136-151.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 53.

    Благородный П.В., Гомер Р.Дж.: Идиопатический фиброз легких: новые взгляды на патогенез.Clin Chest Med. 2004, 25 (4): 749-58, vii. 10.1016 / j.ccm.2004.04.003.

    PubMed

    Google ученый

  • 54.

    Strieter RM: Патогенез и естественная история обычной интерстициальной пневмонии: вся история или последняя глава большого романа. Сундук. 2005, 128 (5 доп. 1): 526С-532С. 10.1378 / Chess.128.5_suppl_1.526S.

    PubMed

    Google ученый

  • 55.

    Hashimoto N, Jin H, Liu T, Chensue SW, Phan SH: клетки-предшественники костного мозга при фиброзе легких.J Clin Invest. 2004, 113 (2): 243-252.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 56.

    Филлипс Р.Дж., Бердик М.Д., Хонг К., Лутц М.А., Мюррей Л.А., Сюэ YY, Белперио Дж. А., Кин М.П., ​​Стритер Р.М.: Циркулирующий трафик фиброцитов в легкие в ответ на CXCL12 и опосредует фиброз. J Clin Invest. 2004, 114 (3): 438-446.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 57.

    Quan TE, Cowper S, Wu SP, Bockenstedt LK, Bucala R: Циркулирующие фиброциты: клетки периферической крови, секретирующие коллаген. Int J Biochem Cell Biol. 2004, 36 (4): 598-606. 10.1016 / j.biocel.2003.10.005.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 58.

    Iwano M, Plieth D, Danoff TM, Xue C, Okada H, Neilson EG: Доказательства того, что фибробласты происходят из эпителия во время фиброза тканей. J Clin Invest. 2002, 110 (3): 341-350.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 59.

    Willis BC, Liebler JM, Luby-Phelps K, Nicholson AG, Crandall ED, du Bois RM, Borok Z: Индукция эпителиально-мезенхимального перехода в альвеолярных эпителиальных клетках путем трансформации фактора роста-бета1: потенциальная роль в идиопатическом фиброзе легких. Am J Pathol. 2005, 166 (5): 1321-1332.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 60.

    Kim KK, Kugler MC, Wolters PJ, Robillard L, Galvez MG, Brumwell AN, Sheppard D, Chapman HA: мезенхимальный переход альвеолярных эпителиальных клеток развивается in vivo во время легочного фиброза и регулируется внеклеточным матриксом.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006, 103 (35): 13180-13185. 10.1073 / pnas.0605669103.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 61.

    Turner-Warwick M: Прекапиллярные системно-легочные анастомозы. Торакс. 1963, 18: 225-237.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 62.

    Peao MN, Aguas AP, de Sa CM, Grande NR: Новообразование кровеносных сосудов в связи с фиброзом легких крысы, индуцированным блеомицином.Анат Рек. 1994, 238 (1): 57-67. 10.1002 / ар.10

  • 108.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 63.

    Strieter RM, Gomperts BN, Keane MP: Роль хемокинов CXC в легочном фиброзе. J Clin Invest. 2007, 117 (3): 549-556. 10.1172 / JCI30562.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 64.

    Кристал Р.Г., Фулмер Д.Д., Робертс В.С., Мосс М.Л., Лайн Б.Р., Рейнольдс Г.Й.: Идиопатический фиброз легких.Клинические, гистологические, рентгенологические, физиологические, сцинтиграфические, цитологические и биохимические аспекты. Ann Intern Med. 1976, 85 (6): 769-788.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 65.

    Grenier P, Valeyre D, Cluzel P, Brauner MW, Lenoir S, Chastang C: Хроническое диффузное интерстициальное заболевание легких: диагностическое значение рентгенографии грудной клетки и КТ высокого разрешения. Радиология. 1991, 179 (1): 123-132.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 66.

    Mathieson JR, Mayo JR, Staples CA, Muller NL: Хроническое диффузное инфильтративное заболевание легких: сравнение диагностической точности КТ и рентгенографии грудной клетки. Радиология. 1989, 171 (1): 111-116.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 67.

    Hunninghake GW, Lynch DA, Galvin JR, Gross BH, Muller N, Schwartz DA, King TE, Lynch JP, Hegele R, Waldron J, Colby TV, Hogg JC: радиологические находки тесно связаны с патологией. диагностика обычной интерстициальной пневмонии.Сундук. 2003, 124 (4): 1215-1223. 10.1378 / сундук.124.4.1215.

    PubMed

    Google ученый

  • 68.

    Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, King TE, Lynch J, Hegele R, Waldron J, Colby T, Muller N, Lynch D, Galvin J, Gross B, Hogg J, Toews G, Helmers R , Купер Дж. А., Боуман Р., Стрэндж К., Миллард М.: Полезность биопсии легкого для диагностики идиопатического легочного фиброза. Am J Respir Crit Care Med. 2001, 164 (2): 193-196.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 69.

    Рагху Г., Магето Ю.Н., Локхарт Д., Шмидт Р.А., Вуд Д.Е., Годвин Д.Д .: Точность клинического диагноза впервые возникшего идиопатического фиброза легких и других интерстициальных заболеваний легких: проспективное исследование. Сундук. 1999, 116 (5): 1168-1174. 10.1378 / сундук.116.5.1168.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 70.

    Veeraraghavan S, Latsi PI, Wells AU, Pantelidis P, Nicholson AG, Colby TV, Haslam PL, Renzoni EA, du Bois RM: результаты БАЛ при идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии и обычной интерстициальной пневмонии.Eur Respir J. 2003, 22 (2): 239-244. 10.1183 / 0

    36.03.00105202.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 71.

    Costabel U, Guzman J: Бронхоальвеолярный лаваж при интерстициальной болезни легких. Curr Opin Pulm Med. 2001, 7 (5): 255-261. 10.1097 / 00063198-200109000-00002.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 72.

    Flaherty KR, Travis WD, Colby TV, Toews GB, Kazerooni EA, Gross BH, Jain A, Strawderman RL, Flint A, Lynch JP, Martinez FJ: гистопатологическая изменчивость при обычных и неспецифических интерстициальных пневмониях.Am J Respir Crit Care Med. 2001, 164 (9): 1722-1727.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 73.

    Харрис Р.Дж., Кавуру М.С., Райс Т.В., Кирби Т.Дж.: диагностическая и терапевтическая полезность торакоскопии. Обзор. Сундук. 1995, 108 (3): 828-841. 10.1378 / сундук.108.3.828.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 74.

    Utz JP, Ryu JH, Douglas WW, Hartman TE, Tazelaar HD, Myers JL, Allen MS, Schroeder DR: Высокая краткосрочная смертность после биопсии легкого по поводу обычной интерстициальной пневмонии.Eur Respir J. 2001, 17 (2): 175-179. 10.1183 / 0

    36.01.17201750.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 75.

    Lettieri CJ, Veerappan GR, Helman DL, Mulligan CR, Shorr AF: Исходы и безопасность хирургической биопсии легкого при интерстициальном заболевании легких. Сундук. 2005, 127 (5): 1600-1605. 10.1378 / сундук.127.5.1600.

    PubMed

    Google ученый

  • 76.

    Collins CD, Wells AU, Hansell DM, Morgan RA, MacSweeney JE, du Bois RM, Rubens MB: Наблюдатель варьирует в типе паттерна и степени заболевания при фиброзирующем альвеолите на тонкой компьютерной томографии и рентгенографии грудной клетки.Clin Radiol. 1994, 49 (4): 236-240. 10.1016 / S0009-9260 (05) 81847-1.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 77.

    Lettieri CJ, Veerappan GR, Parker JM, Franks TJ, Hayden D, Travis WD, Shorr AF: Разногласия между общими и легочными патологами в диагностике интерстициальной болезни легких. Respir Med. 2005, 99 (11): 1425-1430. 10.1016 / j.rmed.2005.03.008.

    PubMed

    Google ученый

  • 78.

    Nicholson AG, Addis BJ, Bharucha H, Clelland CA, Corrin B, Gibbs AR, Hasleton PS, Kerr KM, Ibrahim NB, Stewart S, Wallace WA, Wells AU: различия между наблюдателями между патологами при диффузном паренхиматозном заболевании легких. Торакс. 2004, 59 (6): 500-505. 10.1136 / thx.2003.011734.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 79.

    Катценштейн А.Л., Фиорелли РФ: Неспецифическая интерстициальная пневмония / фиброз. Гистологические особенности и клиническое значение.Am J Surg Pathol. 1994, 18 (2): 136-147.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 80.

    Nagai S, Handa T, Tabuena R, Kitaichi M, Izumi T: Неспецифическая интерстициальная пневмония: реальная клиническая картина ?. Clin Chest Med. 2004, 25 (4): 705-15, vi. 10.1016 / j.ccm.2004.04.009.

    PubMed

    Google ученый

  • 81.

    Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Nikolakopolou A, Goh NS, Nicholson AG, Colby TV, Denton CP, Black CM, du Bois RM, Wells AU: КТ-признаки заболевания легких у пациентов с системным склерозом : сравнение с идиопатическим фиброзом легких и неспецифической интерстициальной пневмонией.Радиология. 2004, 232 (2): 560-567. 10.1148 / radiol.2322031223.

    PubMed

    Google ученый

  • 82.

    Kinder BW, Collard HR, Koth L, Daikh DI, Wolters PJ, Elicker B, Jones KD, King TE: Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония: легочные проявления недифференцированного заболевания соединительной ткани ?. Am J Respir Crit Care Med. 2007, 176 (7): 691-697. 10.1164 / rccm.200702-220OC.

    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 83.

    Перес А., Роджерс Р.М., Даубер Дж. Х .: Прогноз идиопатического легочного фиброза. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003, 29 (3 доп.): S19-26.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 84.

    King TE, Schwarz MI, Brown K, Tooze JA, Colby TV, Waldron JA, Flint A, Thurlbeck W., Cherniack RM: Идиопатический фиброз легких: взаимосвязь между гистопатологическими особенностями и смертностью. Am J Respir Crit Care Med. 2001, 164 (6): 1025-1032.

    PubMed

    Google ученый

  • 85.

    Nicholson AG, Fulford LG, Colby TV, du Bois RM, Hansell DM, Wells AU: Взаимосвязь между индивидуальными гистологическими особенностями и прогрессированием заболевания при идиопатическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med. 2002, 166 (2): 173-177. 10.1164 / rccm.2109039.

    PubMed

    Google ученый

  • 86.

    Gay SE, Kazerooni EA, Toews GB, Lynch JP, Gross BH, Cascade PN, Spizarny DL, Flint A, Schork MA, Whyte RI, Popovich J, Hyzy R, Martinez FJ: Идиопатический фиброз легких: прогноз ответ на терапию и выживаемость.Am J Respir Crit Care Med. 1998, 157 (4 Pt 1): 1063-1072.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 87.

    Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, Gross BH, Toews GB, Colby TV, Travis WD, Mumford JA, Murray S, Flint A, Lynch JP, Martinez FJ: сравнение рентгенологического и гистологического диагноза в UIP и NSIP : последствия для выживания. Торакс. 2003, 58 (2): 143-148. 10.1136 / thorax.58.2.143.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 88.

    Raghu G, Depaso WJ, Cain K, Hammar SP, Wetzel CE, Dreis DF, Hutchinson J, Pardee NE, Winterbauer RH: азатиоприн в сочетании с преднизоном в лечении идиопатического фиброза легких: проспективный двойной слепой рандомизированный плацебо-метод. контролируемое клиническое исследование. Am Rev Respir Dis. 1991, 144 (2): 291-296.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 89.

    Johnson MA, Kwan S, Snell NJ, Nunn AJ, Darbyshire JH, Turner-Warwick M: рандомизированное контролируемое испытание, сравнивающее преднизолон отдельно с циклофосфамидом и преднизолоном в низких дозах в комбинации при криптогенном фиброзирующем альвеолите.Торакс. 1989, 44 (4): 280-288.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 90.

    Zisman DA, Lynch JP, Toews GB, Kazerooni EA, Flint A, Martinez FJ: Циклофосфамид в лечении идиопатического легочного фиброза: проспективное исследование у пациентов, которые не ответили на кортикостероиды. Сундук. 2000, 117 (6): 1619-1626. 10.1378 / сундук.117.6.1619.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 91.

    Collard HR, Ryu JH, Douglas WW, Schwarz MI, Curran-Everett D, King TE, Brown KK: Комбинированная терапия кортикостероидами и циклофосфамидом не влияет на выживаемость при идиопатическом фиброзе легких. Сундук. 2004, 125 (6): 2169-2174. 10.1378 / сундук.125.6.2169.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 92.

    Кантин А.М., Хаббард Р.К., Кристал РГ: Дефицит глутатиона в эпителиальной выстилочной жидкости нижних дыхательных путей при идиопатическом фиброзе легких.Am Rev Respir Dis. 1989, 139 (2): 370-372.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 93.

    Cantin AM, North SL, Fells GA, Hubbard RC, Crystal RG: Оксидант-опосредованное повреждение эпителиальных клеток при идиопатическом фиброзе легких. J Clin Invest. 1987, 79 (6): 1665-1673. 10.1172 / JCI113005.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 94.

    Behr J, Maier K, Degenkolb B, Krombach F, Vogelmeier C: Антиоксидантные и клинические эффекты высоких доз N-ацетилцистеина при фиброзирующем альвеолите.Дополнительная терапия к поддерживающей иммуносупрессии. Am J Respir Crit Care Med. 1997, 156 (6): 1897-1901.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 95.

    Шах Н.Р., Нобл П., Джексон Р.М., Кинг Т.Е., Натан С.Д., Падилья М., Рагху Г., Родс М.Б., Шварц М., Тино Г., Дюбуа Р.В.: Критическая оценка вариантов лечения идиопатического фиброза легких. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2005, 22 (3): 167-174.

    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 96.

    Натан С.Д.: Трансплантация легких: рекомендации по направлению к специалистам по конкретному заболеванию. Сундук. 2005, 127 (3): 1006-1016. 10.1378 / сундук.127.3.1006.

    PubMed

    Google ученый

  • 97.

    Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM, Keck BM, Hertz MI: Реестр Международного общества трансплантации сердца и легких: двадцать третий официальный отчет о трансплантации легких и сердце-легкие взрослым — 2006 . J Пересадка сердца и легких. 2006, 25 (8): 880-892.10.1016 / j.healun.2006.06.001.

    PubMed

    Google ученый

  • 98.

    Дэвис С.К., Гэррити ER: Распределение органов при трансплантации легких. Сундук. 2007, 132 (5): 1646-1651. 10.1378 / сундук.07-0011.

    PubMed

    Google ученый

  • 99.

    De Vries J, Kessels BL, Drent M: Качество жизни пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. Eur Respir J. 2001, 17 (5): 954-961. 10.1183 / 0

    36.01.17509540.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 100.

    Нишияма О., Танигучи Х., Кондо Й., Кимура Т., Огава Т., Ватанабе Ф., Аризоно С. Слабость четырехглавой мышцы связана с физической нагрузкой при идиопатическом фиброзе легких. Сундук. 2005, 127 (6): 2028-2033. 10.1378 / сундук.127.6.2028.

    PubMed

    Google ученый

  • 101.

    Crystal RG, Bitterman PB, Mossman B, Schwarz MI, Sheppard D, Almasy L, Chapman HA, Friedman SL, King TE, Leinwand LA, Liotta L, Martin GR, Schwartz DA, Schultz GS, Wagner CR , Муссон Р.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *