» Патология надпочечников: Заболевания надпочечников — Эндокринология — Отделения

Содержание

Как проходит диагностика надпочечников | Блог о здоровье

Некоторые органы можно осмотреть без специальных приборов, но далеко не все. Как осмотреть органы брюшной полости, например, надпочечники, куда инструментами не добраться? Диагностика надпочечников регулярно проводится пациентам с гормональными отклонениями, поэтому и способов определить заболевания этих органов сейчас довольно много.

Роль надпочечников в организме

Надпочечники — органы эндокринной системы. Они вырабатывают одни из самых важных гормонов: адреналин, норадреналин, кортикостероиды и андрогены. Через них надпочечники влияют на:

  • физическую и эмоциональную активность,
  • кровеносную систему,
  • метаболизм,
  • иммунитет,
  • первичные и вторичные половые признаки.

В каких случаях необходимо пройти обследование?

Если учесть, какую высокую роль надпочечники играют во всех процессах организма, признаки отклонений в их работе очень разнообразны. Обычно, специалисты назначают обследования при следующих симптомах:

  • неестественный цвет кожи, её истончение и сухость;
  • появление тёмных растяжек в области бёдер;
  • похудение конечностей при жировых отложениях на лице и животе;
  • повышение артериального давления;
  • нарушения водного обмена при нормальном уровне сахара в крови;
  • проблемы с половым созреванием у подростков;
  • нарушение менструального цикла и бесплодие у женщин, импотенция у мужчин;
  • депрессивные и суицидальные настроения.

Все эти симптомы указывают на нарушение гормонального фона. При отсутствии лечения проблемы будут усугубляться. Через гормоны надпочечники влияют на весь организм, а значит и болезни будут прогрессировать во всём теле.

Диагностика надпочечников: какие исследования помогут?

Исследовать состояние этих органов можно при помощи анализов и специального оборудования. Сочетание этих способов диагностики даёт точный результат, по которому специалист сможет назначить верное лечение.

На УЗИ брюшной полости надпочечники рассмотрит только высококвалифицированный врач. Дело в их расположении: они находятся под мышцами, жировой прослойкой и всеми органами. Тем не менее, с помощью УЗИ проверяют железы на наличие опухолей и изменение структуры — и то, и другое на ультразвуковом исследовании видно хорошо.

МРТ органов брюшной полости позволяет сделать чёткие снимки на любом уровне. Магнитно-резонансная томография противопоказана пациентам с металлическими предметами внутри тела (кардиостимуляторы и так далее). Помимо этого, в замкнутых конструкциях может ухудшиться самочувствие у людей, страдающих клаустрофобией. Но, если у вас нет противопоказаний, этот способ диагностики надпочечников окажется очень информативным.

Компьютерная томография считается самым точным методом исследования. В ходе процедуры будет создана объёмная модель надпочечников, что позволит подробно их осмотреть. Обследование занимает совсем мало времени — если МРТ брюшной полости займёт 40 минут, то на КТ уйдёт всего 15 минут. Но есть противопоказания людям, которые весят больше 120 кг, детям и беременным женщинам.

Что касается сдачи анализов, то это может быть:

  • общий анализ крови для определения состояния организма;
  • анализ крови на гормоны: кортизол, альдостерон, андростендион, прогестерон, тестостерон, АКТГ;
  • анализ мочи на гормоны: кортизол, метанефрин, норметанефрин;
  • анализ слюны на кортизол.

По содержанию гормонов в крови можно определить, в какую сторону отклонена работа надпочечников. Каждый гормон вырабатывается определённой частью органа. А значит, по результатам анализа можно понять, что именно сейчас работает не так.

Подготовка к обследованию

Перед УЗИ предстоит за пару дней исключить все продукты, провоцирующие метеоризм. Это сырые овощи и фрукты, хлеб, бобовые и газированные напитки. Перед МРТ и КТ подобной подготовки не требуется. Однако, для проведения всех этих исследований, кишечник должен быть пуст.

Анализы на гормоны требуют не только тщательной подготовки, но и конкретного времени забора материала:

  • анализы сдаются с утра до 9 часов;
  • за два-три дня придётся отказаться от пищи, вызывающей концентрацию адреналина: это бананы, цитрусовые, кофе и шоколад;
  • в последние сутки избегайте спорта и физических нагрузок, чтобы не повлиять на уровень кортизола;
  • по этой же причине перед сдачей анализа надо хорошо выспаться и прийти в больницу в спокойствии. Если вы за пару дней до назначенного времени испытали сильный стресс или потрясение, то исследование придётся отложить;
  • перед сдачей мочи следует тщательно провести все гигиенические процедуры;
  • на уровень гормонов могут повлиять лекарства. Обязательно проконсультируйтесь с эндокринологом о сдаче анализов, если вы принимаете что-то каждый день.

Возможно, ваш врач даст дополнительные комментарии, в зависимости от вашего заболевания. Основные рекомендации для успешного обследования:

  • отсутствие стресса,
  • хорошее настроение,
  • правильное питание накануне.

Если хорошо подготовиться, диагностика надпочечников пройдёт успешно, обследования покажут верные результаты и существенно помогут в диагностике заболеваний.

Лечение заболеваний надпочечников в СПб в клинике «Аванта».

Лечение заболеваний надпочечников в медицинском центре «Аванта»

Заболевания надпочечников относятся к группе эндокринологических заболеваний, которые связаны, прежде всего с гормональными нарушениями в организме человека.
Надпочечники — это пара небольших органов, которая находится над верхними полюсами почек. Эти эндокринные железы состоят из коркового и мозгового слоя. Данные органы выполняют крайне важную функцию в организме, они вырабатывают огромное количество гормонов внутренней секреции, при помощи которых происходит регулирование процессов жизнедеятельности в организме.

Надпочечники вырабатывают следующие гормоны:

  • Глюкокортикоиды — вырабатываются в корковом веществе надпочечников и отвечают за обмен энергии и веществ;
  • Минералокортикоиды — вырабатываются также в корковом слое и участвуют в водном и солевом обмене в организме;
  • Андрогены и эстрогены — это половые гормоны, которые также производятся в коре надпочечников;
  • Адреналин и норадреналин — это вещества, которые имеют название «гормонов стресса», и вырабатываются единственные в мозговом веществе надпочечников.
  • Причины появления заболеваний надпочечников

Патологии надпочечников появляются чаще всего в следующих случаях:

  • Патология коркового вещества надпочечников возникает чаще всего при нарушении работы головного мозга. Головной мозг оказывает сильное влияние на процесс выработки гормонов, тем самым секреция гормонов может либо сильно увеличиваться, либо уменьшаться;
  • Наличие опухолевых образований. В этом случае будет наблюдаться гиперсекреция того гормона, который продуцируется в области локализации опухоли;
  • Наличие врожденных патологий;
  • Воспалительные заболевания;
  • Нарушение кровообращения и т.д.

Лечение заболеваний надпочечников в медицинском центре Аванта

Лечение недостаточности надпочечников, вызванное гормональным дисбалансом, заключается в консервативной коррекции уровня гормонов. Пациенту назначаются препараты синтетического происхождения при недостаточной выработке того или иного гормона. Зачастую, такая терапия назначается пожизненно.

Лечение надпочечников у женщин и мужчин при избытке гормонов заключается в оперативном удалении образований надпочечников. Либо опухоли гипофиза, которая является причиной избыточной продукции гормонов надпочечниками.

Особенного внимание заслуживает лечение надпочечников у мужчин и женщин, связанное с нарушением выработки половых гормонов, так как у женщин это приводит к гиперандрогении, а у мужчин к появлению вторичных женских половых признаков. Лечение этой патологии надпочечников чаще всего временное до стабилизации состояния пациента, однако, иногда лечение приходится повторять.

Лечение опухолей и различных новообразований надпочечников происходит через адреналэктомию, то есть удаление этих желез. Показания к операции являются феохромоцитома, альдостерома и синдром Иценко-Кушинга. В некоторых случаях для уточнения стороны поражения при избыточной выработке альдостерона прибегают к катетеризации надпочечниковых вен с последующим исследованием полученных образцов крови на уровень альдостерона. При двустороннем поражении проводится консервативная терапия.

Кроме того, при избытке выработки кортизола (синдром Кушинга), который связан с избыточной стимуляцией коры надпочечников гормоном АКТГ, в норме вырабатывающимся в гипофизе, проводится МРТ гипофиза с контрастированием, а также диагностические пробы. При подтверждении наличия опухоли гипофиза проводится удаление аденомы (трансназально эндоскопически). При отсутствии опухоли гипофиза источником повышенной выработки АКТГ может быть опухоль, локализованная в любом месте в организме, часто бывает злокачественной. В связи с этим проводится поиск опухоли и последующее хирургическое лечение.

Диагностика заболеваний надпочечников в медицинском центре Аванта

При обращении к врачу эндокринологу с симптомами заболеваний надпочечников, скорее всего он назначит ряд общих диагностических процедур. Вам необходимо будет пройти общеклинические исследования мочи и крови, сдать пробы крови и мочи на определение в них уровня гормонов надпочечников и их метаболитов. Также для постановки точного диагноза и уточнения состояния надпочечников Вам необходимо будет пройти УЗИ почек и надпочечников. Для более детального изучения морфологических изменений и при планировании оперативного лечения проводится компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства

Заболевание надпочечников: описание болезни, причины, симптомы, лечение


Надпочечники – это парный орган, выполняющий важную роль в работе организма человека. Основная роль – синтез гормонов, отвечающих за функционирование всех систем. Сбой в работе надпочечников вызывает развитие тяжелых заболеваний вплоть до летального исхода.


Анатомически надпочечники расположены прямо над почками, что и дало им название. Правый имеет треугольную форму, левый – форму полумесяца.

Строение и функционирование надпочечников


В основе надпочечников – две структуры:


Они регулируются нервной системой.

Мозговое вещество


Мозговое вещество – основной источник катехоламиновых гормонов в организме — адреналина и норадреналина.


Адреналин – главный гормон при борьбе со стрессами. Увеличение его выработки происходит при положительных и негативных эмоциях, например, при травме, стрессовой ситуации.


При воздействии адреналина организм использует запасы накопленного гормона, что проявляется такими реакциями:

  • резкий прилив сил;

  • учащение дыхания;

  • расширение зрачков.


Человек ощущает себя более сильным, чем обычно, значительно снижается болевой порог.


Норадреналин – тоже гормон стресса, но его выработка происходит перед выработкой адреналина. По воздействию намного слабее. Его функция – регуляция кровяного давления, что стимулирует работу миокарда – сердечной мышцы.

Корковое вещество


Корковое вещество надпочечников состоит из нескольких слоев, каждый из которых выполняет определенную функцию.

  • Сетчатая зона.

  • Пучковая зона.

  • Клубочковая зона.


В сетчатой зоне синтезируются андрогены – половые гормоны. Они ответственны за развитие вторичных половых признаков и влияют на:

  • состояние либидо – полового влечения у мужчин и женщин;

  • уровень холестерина и липидов в крови;

  • отложение жира;

  • увеличение силы и массы мышц.


Независимо от пола, в каждом организме вырабатываются и мужские, и женские половые гормоны. Разница – в их количестве. Например, у женщин синтезируются эстроген и прогестерон, ответственные за репродуктивную функцию – зачатие и рождение детей, но также и тестостерон в небольшом объеме, который считается мужским гормоном.

Пучковая зона


Эта зона ответственна за синтез глюкокортикостероидов. Они отвечают за белковый, углеводный и жировой обмены в организме. Тесно взаимосвязаны с выработкой инсулина и катехоламинов.


Глюкокортикостероиды снижают иммунный ответ, угнетают воспалительные процессы, постепенно подавляя их.


Один из гормонов пучковой зоны – кортизол. Он принимает участие в углеводном обмене, сохраняет энергетические ресурсы организма. Уровень кортизола в организме постоянно меняется – в утренние часы его больше, чем в вечерние или ночью.

Клубочковая зона


Клубочковая зона коры надпочечников отвечает за минеральный обмен в организме. Продуцируемые здесь гормоны нормализуют функционирование почечных канальцев, поэтому из организма выходит избыточная жидкость, что, в свою очередь, держит в норме показатели артериального давления.


В клубочковой зоне происходит секреция таких гормонов:

  • Альдостерон. Его функция – в поддержании баланса ионов натрия и калия в крови. Гормон принимает участие в водно-солевом обмене, улучшает циркуляцию крови, увеличивает кровяное давление.

  • Кортикостерон – гормон с малой активностью, участвует в минеральном балансе.

  • Дезоксикортикостерон – тоже регулирует водно-солевой баланс, придает силу скелету и мышечной ткани.

Как проявляются заболевания надпочечников?


При нарушении баланса гормонов в организме происходит сбой в его работе. Симптомы появляются по схеме зависимости, то есть конкретное продуцируемое в надпочечниках вещество отвечает за присущий только ему симптом. Например, при дефиците альдостерона из организма вместе с мочой выводится натрий, что понижает показатели давления, значительно увеличивает содержание калия в крови.


Чтобы избежать тяжелых последствий, необходимо обратиться к врачу при первых признаках заболеваний надпочечников. К ним относятся:

  • слабость в мышцах;

  • постоянную усталость;

  • сильное похудение следствие снижения аппетита;

  • низкую стрессоустойчивость;

  • высокую раздражительность;

  • быструю и постоянную утомляемость;

  • проблемы со сном;

  • головокружение, головные боли.


Далее – наиболее распространенные заболевания надпочечников, которые имеют свои симптомы и причины, требуют определенной тактики лечения.

Болезнь Аддисона


Другие названия болезни Аддисона – первичная надпочечниковая недостаточность и гипокортицизм.


Редкая патология, на которую приходится 50 – 100 случаев на один миллион в год. Диагностируют и у женщин, и у мужчин. Средний возраст – от 20 до 40 лет.


При заболевании происходит поражение всех трех зон надпочечниковой коры. Характеризуется дефицитом выработки кортикостероидов. Нарушение синтеза гормонов вызывает серьезные осложнения в организме.


Причина разрушения коры надпочечников – попавшие в организм болезнетворные микроорганизмы – вирусы, бактерии, грибки, а также иммунные нарушения.


Проявления болезни Аддисона:

  • снижение показателей артериального давления;

  • быстрая утомляемость, слабость, отсутствие физических сил;

  • отсутствие аппетита;

  • нарушение работы пищеварительной системы;

  • пигментация кожных покровов, появление темных пятен на слизистых оболочках;

  • озноб;

  • повышение температуры тела.


Для выявления заболевания необходима сдача анализов на уровень кортизола в крови. Проводят обследование состояния коры надпочечников, функционирования желез.


Лечение – прием препаратов с содержанием кортикостероидов на протяжении всей жизни. Возможно введение гидрокортизона внутримышечно.

Болезнь Иценко-Кушинга


Относится к нейроэндокринным патологиям. Причина – сбой работы гипоталамо-гипофизарной системы в результате травмирования головного мозга или перенесенных человеком инфекций. Характеризуется продуцированием излишнего объема кортикостероидов надпочечниками.


Болезнь Иценко-Кушинга – редкая патология. Диагностируют преимущественно у женщин в возрасте от 30 до 45 лет.


Сбой в работе гипоталамо-гипофизарной системы провоцирует нарушения в организме. Утрачивается связь между надпочечниками, гипоталамусом и гипофизом. Сигналы, идущие в гипоталамус, провоцируют избыточную выработку гормонов, высвобождающих адренокортикотропный гормон (АКТГ) в гипофизе, что стимулирует выброс вещества в кровь. Излишнее количество АКТГ влияет на надпочечники, которые начинают усиленного вырабатывать много кортикостероидов.


При прогрессировании патологии происходит видимое увеличение гипофиза и надпочечников в размерах.


Признаки болезни Иценко-Кушинга:

  • головные боли, мигрени;

  • прогрессирующая гипертония;

  • атрофия мышц;

  • формирование лунообразной формы лица;

  • отсутствие менструации у женщин;

  • развитие остеопороза;

  • рост волос на лице у женщин.


Для выявления заболевании назначают сдачу анализов крови и мочи, в которых определяется избыточное количество АКТГ и кортизола. Дополнительно проводят инструментальное обследование.


Цель терапии – восстановление нарушенного обмена веществ, нормализация работы гипоталамуса, приведение в норму синтеза кортикостероидов.

Синдром Нельсона


Развивается как следствие операции по удалению надпочечников при прогрессирующей болезни Иценко-Кушинга.


Симптомы заболевания:

  • регулярные головные боли;

  • снижение чувствительности рецепторов вкуса;

  • понижение остроты зрения;

  • гиперпигментация кожных покровов.

Феохромоцитома


Феохромоцитома представляет собой опухоль, развивающуюся в мозговом веществе надпочечников. В ее основе – хромаффинные тела, которые способствует синтезу большого количества катехоламинов.


Причина – артериальная гипертензия и катехоламиновые кризы.


Симптомы феохромоцитомы:

  • высокое артериальное давление, гипертонические кризы;

  • головная боль;

  • повышенное потоотделение;

  • одышка;

  • обезвоживание организма;

  • судороги;

  • кардиомиопатия;

  • высокий уровень сахара в крови.


Для диагностики заболевания назначают анализы для определенияметаболитов катехоламинов в моче и крови. Для выявления образования применяются аппаратные методы – МРТ и ультразвуковое сканирование.


Лечение медикаментозное, направлено на снижение степени выраженности пароксизмальных приступов.

Гиперальдостеронизм


Другие название патологии – синдром Кона. Состояние, при котором в коре надпочечников вырабатывается излишнее количество альдостерона и дезоксикортикостерона.


Причины гиперальдостеронизма – злокачественное образование в коре надпочечников или гиперплазия тканей коры.


Синдром Кона имеет первичную и вторичную степени развития. Симптомы первичной степени заболевания:

  • повышение артериального давления;

  • головные боли;

  • нарушение сердечного ритма;

  • кардиалгия – боли в левой части груди;

  • снижение остроты зрения.


Симптомы вторичной степени возникают в результате избытка калия и дефицита натрия:

  • отеки;

  • хроническая почечная недостаточность;

  • деформация глазного дна;

  • артериальная гипертензия.


Диагностические мероприятия включают определение уровня калия и натрия, альдостерона в крови и моче.


Терапия зависит от результатов проведенного обследования. Чаще это медикаментозное лечение с назначением гормональных препаратов. При наличии опухоли возможно проведение операции.

Гиперплазия коры надпочечников


Это увеличение в размере коры надпочечников, что ведет к усиленному синтезу андрогенов. Основная причина – генетическая, то есть заболевание является врожденным.


Выделяют три основные формы гиперплазии:

  • Простая вирилизирующая. Происходит усиление синтеза андрогенов, в результате увеличиваются половые органы, мышечная ткань, ускоренно растут волосы на всем теле независимо от пола больного человека.

  • С синдромом утраты соли. Характеризуется избытком калия и дефицитом других гормонов.

  • Гипертоническая. Происходит избыточное продуцирование андрогенов и кортикостероидов, в результате развивается артериальная гипертензия, ухудшается зрительная функция.


Симптомы гиперплазии коры надпочечников:

  • ранний рост волос на теле и на половых органах;

  • рост меньше нормы;

  • грубый голос;

  • проблемы с памятью;

  • частые психозы;

  • слабость мышечной системы.


Признаки появляются в детском возрасте. Для уточнения диагноза назначают сдачу анализов, лабораторные исследования.


Лечение медикаментозное, включает постоянный прием гормональных препаратов. При тяжелом течении заболевания показано хирургическое вмешательство.

Недостаточность коры надпочечников


Это нарушение функционирования надпочечников аутоиммунной природы. Бывает двух видов – острая и хроническая.


Хроническая недостаточность коры надпочечников возникает в результате деструктивных изменений в железистых тканях органа. Основные причины – перенесенные инфекционные заболевания, опухоль гипофиза или макроаденома, омертвление или угнетение передней доли гипофиза.


Острая форма развивается на фоне хронической. Самостоятельно почти не возникает, исключение – сепсис или внезапное кровоизлияние в надпочечниках.


Симптомы надпочечниковой недостаточности:

  • слабость, постоянный упадок сил;

  • снижение аппетита, в результате этого – резкое снижение массы тела;

  • гиперпигментация кожных покровов;

  • артериальная гипотензия;

  • снижение уровня сахар в крови;

  • частое мочеиспускание;

  • тошнота, переходящая в рвоту;

  • нехарактерный стул.

Воспаление надпочечников


Воспалительные процессы в надпочечниках возникают чаще всего на фоне туберкулезного поражения их коры. Особенность патологии – в медленном развитии.


Характерные симптомы воспаления:

  • ощущение постоянной усталости;

  • низкая стрессоустойчивость;

  • регулярные ноющие головные боли;

  • неприятный запах изо рта;

  • тошнота, переходящая в рвоту.


При запущенной форме высока вероятность развития хронического воспалительного процесса.

Туберкулез надпочечников


Туберкулез надпочечников – редкая патология. Для нее характерно накапливание кальцинатов в тканях надпочечников.


Чаще диагностируют в детском и подростковом возрасте. Причина – проникновение туберкулезной палочки из зараженных легких в надпочечники через общий кровоток.


Симптомы туберкулеза надпочечников:

  • низкое артериальное давление;

  • нарушение работы желудочно-кишечного тракта, выражающееся диарей, тошнотой с рвотными приступами;

  • гипогликемия;

  • постоянная слабость, ощущение усталости;

  • дистрофия миокарда.

Киста


Это доброкачественное образование в тканях надпочечников. Опухоль появляется редко и становится опасной только при перерождении в злокачественную. Опасно состояние, при котором происходит разрыв кисты надпочечника.


Симптомы опухоли:

  • боли в пояснице, спине, по бокам;

  • нарушение функционирования почек;

  • увеличение надпочечников в размере;

  • повышение артериального давления в результате сдавливания почечной артерии.


Диагностика кисты надпочечников затруднена из-за ее небольших размеров. Выявить патологию можно только при прогрессировании и росте опухоли.

Опасные опухоли


Если киста является доброкачественным образованием, то есть ряд опухолей, склонных к озлокачествлению.


Наиболее частые из них:

  • альдостерома;

  • андостерома;

  • глюкокортикостерома;

  • кортикоэстрома.


Точные причины развития образований установить сложно, но высока вероятность их гормональной активности на фоне следующих провоцирующих факторов:

  • гиперплазия клеток и разрастание тканей надпочечников;

  • избыточное количество продуцируемых гормонов;

  • онкологические заболевания щитовидной железы;

  • заболевания, связанные с врожденными патологиями кожи, глазной оболочки, сосудов головного мозга.


Локализация опухолей различна. Они могут формироваться и в мозговом, и в корковом слоях. Характерные симптомы:

  • высокие показатели артериального давления;

  • опоздание процесса полового развития;

  • частая тошнота, переходящая в рвоту;

  • боли в животе, в области груди;

  • изменение цвета кожи на лице – бледнеет, краснеет, приобретает синюшный оттенок;

  • резкое изменение уровня глюкозы в крови;

  • сухость во рту;

  • судороги;

  • тремор конечностей;

  • повышенная раздражительность, возбудимость;

  • повышенная тревожность, постоянное чувство страха.

Диагностика


Возможности современной медицины позволяют выявить заболевания надпочечников в короткие сроки. При обращении к эндокринологу будет назначено обследование.


Основные лабораторные методы включают:

  • общий анализ крови;

  • общий анализ мочи;

  • сдача проб на содержание гормонов (тестостерон, альдостерон, кортизол, ДЭА-с, АКТГ).


Инструментальные методы диагностики, которые применяют для выявления патологий надпочечников:

  • МРТ или компьютерная томография;

  • ультразвуковое исследование;

  • рентгенологическое исследование головного мозга для определения размеров гипофиза;

  • флебография;

  • лучевое обследование, позволяющее получить полную картину состояния органа.

Функция надпочечников у женщин с синдромом поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) встречается у 7% женщин [13]. В то время как основным источником андрогенов при СПЯ является яичник, повышение уровня надпочечниковых андрогенов и адренокортикальная дисфункция также могут наблюдаться у многих женщин, страдающих этим заболеванием. К надпочечниковым андрогенам, секретирующимся в сетчатой зоне коры надпочечников, относятся дегидроэпиандростерон (DHEA) и его сульфат (DHEAs), Δ5-андростен-3β, 17β-диол (андростендиол) и 11β-гидроксиандростендион (11-ОНА4). В то время как андростендион (А4) может также иногда рассматриваться как надпочечниковый андроген, он значительно менее специфичен ввиду того, что у взрослой женщины примерно 50% этого стероида секретируется в яичниках. Кора надпочечников обеспечивает 25% циркулирующего тестостерона [37]. Надпочечниковая гиперандрогения, констатируемая на основании повышенных уровней DHEAs и 11-ОНА4 в сыворотке, наблюдается у 20-50% пациенток с СПЯ [24, 37].

Наличие надпочечниковой гиперандрогении при СПЯ требует дифференциальной диагностики с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), андрогенпродуцирующими опухолями надпочечников и синдромом Иценко-Кушинга. ВДКН является наиболее распространенной врожденной патологией надпочечников, при этом 95% больных составляют лица с дефектом 21-гидроксилазы (21-ОН). Неклассическая форма ВДКН и СПЯ могут иметь сходную клиническую симптоматику. Гормональным маркером неклассической формы дефицита 21-ОН является 17-гидроксипрогестерон (17-DНР). Если его базальные уровни превышают 6 нмоль/л, то необходимо проведение стимуляционного теста с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Уровень 17-ОНР в плазме, превышающий 30 нмоль/л через 30 и 60 мин после внутривенного введения синактена (соединение, состоящее из первых 24 аминокислот природного АКТГ и обладающее всеми его фармакологическими свойствами), позволяет уточнить диагноз неклассической формы ВДКН, связанной с дефицитом 21-ОН. К сожалению, в России препарат синактен не зарегистрирован, и доступна лишь его пролонгированная форма — синактен-депо для стимуляционного теста, для оценки которого отсутствуют международные нормативы. В настоящее время диагноз может быть подтвержден ДНК-типированием гена СYP21 [30]. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников встречаются редко и имеют характерную клиническую картину: внезапное начало и быстрое развитие вирилизации и маскулинизации. Наличие опухоли при медленном ее развитии или в отсутствие ярко выраженных симптомов может предполагаться при уровнях DHEAs > 6000 нг/мл [28]. В случаях высокой вероятности наличия опухоли надпочечников необходимы визуализирующие методы диагностики, а в случае их несостоятельности — катетеризация надпочечниковых вен. При наличии клинической картины гиперкортицизма у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией необходимо определение свободного кортизола в суточной моче или проведение малой дексаметазоновой пробы [11].

Традиционно измерение уровня DHEAs использовалось для диагностики надпочечниковой гиперандрогении в связи со следующим: этот гормон на 97-99% надпочечникового происхождения; 2) циркулирует в сыворотке крови в высокой концентрации; 3) легко измеряем; 4) присутствует в сыворотке крови в относительно стабильной концентрации в течение дня и в течение менструального цикла благодаря относительно длительному периоду полувыведения [37].

Тем не менее уровень DHEAs не всегда может отражать нарушения стероидогенеза в надпочечниках. Ответ DHEAs на воздействие экстраадреналовых факторов может отличаться от ответа на секрецию надпочечниковых андрогенов. Например, у женщин, получавших после овариэктомии тестостерон, соотношение DHEAs/DHEA увеличивалось без изменения секреции DHEA или А4 надпочечниками в ответ на стимуляцию АКТГ (R. Azziz и соавт., 1991). У женщин с СПЯ, получающих агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), наблюдалось снижение базальных уровней DHEAs без изменений базальных уровней DHEA или ответа стероидов на стимуляцию АКТГ [11]. Инсулин в физиологических концентрациях способен увеличивать продукцию DHEAs, в то время как продукция DHEA снижается [18]. Кроме того, уровни DHEAs не всегда повышены у пациенток с врожденными нарушениями стероидогенеза, например, с неклассической формой ВДКН [1, 19]. Распределение пациенток с СПЯ в зависимости от того, имеют они повышенный или нормальный уровень DHEAs, не позволяет четко выделить группу больных с определенным нарушением функции надпочечников. Так, лишь небольшие различия в стероидогенезе в ответ на стимуляцию АКТГ наблюдались у женщин, страдающих СПЯ, с повышенными и нормальными базальными уровнями DHEAs [27]. Снижение уровней циркулирующего DHEAs отмечалось у пациенток с СПЯ при лечении а-ГнРГ или троглитазоном, вне зависимости от того, был ли у них абсолютный избыток DHEAs или нет [6, 18]. Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение продукции DHEAs может происходить независимо от изменений в стероидогенезе надпочечников и может быть связано с избирательным эффектом на адреналовую или печеночную DHEA-сульфотрансферазу.

Надпочечниковая гиперандрогения при СПЯ может отражать нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции и непосредственно стероидогенеза в коре надпочечников, ответа надпочечников на стимуляцию АКТГ или метаболизма гормонов надпочечников.

В исследовании P. Horrocks и соавт. [5] не отмечалось различий как между базальными утренними уровнями АКТГ в плазме, так и циркадианными или суточными его колебаниями у пациенток с СПЯ и здоровых женщин. Ответ секреции АКТГ на введение ГнРГ также был нормальным у женщин с СПЯ как с наличием надпочечниковой гиперандрогении, так и без нее. Эти данные подтверждают, что чувствительность гипофиза не нарушена при СПЯ вне зависимости от наличия или отсутствия надпочечниковой гиперандрогении.

Для изучения активности ферментов коры надпочечников in vivo используются стимуляционные тесты с АКТГ. У женщин с СПЯ отмечается генерализованная гиперсекреция продуктов надпочечников исходно и в ответ на стимуляцию АКТГ, включая секрецию прегненолона, 17-гидроксипрегненолона (17-ОHPREG), DHEA, А4, 11-дезоксикортизола и, возможно, кортизола (F). Уровни циркулирующих DHEAs положительно, хотя и слабо, ассоциированы со степенью гиперсекреции [37]. Наблюдаемая надпочечниковая дисфункция не связана с генетическими

дефектами 21-ОН, 11α-гидроксилазы и 3β-гидроксид-стероиддегидрогеназы [10, 20]. Единственным различием в стероидогенезе между женщинами с СПЯ и здоровыми женщинами является повышение активности Δ5-17-гидроксилазы (Δ5-17-ОН), впервые отмеченное у женщин с СПЯ и высокими уровнями DHEAs [27]. В дальнейшем было показано, что полиморфизм гена CYP17, кодирующего 17-ОН, не оказывает значимого влияния на циркулирующие уровни DHEAs [22].

Общий F, свободный F, ответ F на АКТГ стимуляцию, а также уровни кортизола и АКТГ в течение менструального цикла остаются нормальными у женщин с СПЯ, в то время как свободный F в суточной моче может быть повышен [5, 34]. Это расхождение между концентрацией F в сыворотке и экскрецией его с мочой предполагает, что метаболизм этого стероида повышен при СПЯ. Было предположено, что это увеличение периферического метаболизма F потенциально по механизму обратной связи может привести к увеличению активности гипоталамо-гипофизарной системы, направленному на восстановление его нормальной концентрации и сопровождающемуся повышенной продукцией надпочечниковых андрогенов [35].

Принципиальные пути метаболизма F включают необратимое инактивирование в печени 5α-редуктазой (5α-RA) 1-го типа и 5β-редуктазой (5β-RA) и обратимую конверсию в кортизон (Е), катализируемую 11β-гидроксид-стероиддегидрогеназой (11β-HSD). 11β-HSD 1-го типа (11β-HSD1), оксиредуктаза, экспрессирующаяся в печени и жировой ткани, восстанавливают F из E; 11β-HSD 2-го типа является высокоаффинной дегидрогеназой, экспрессирующейся в минералокортикоидных тканях-мишенях и инактивирующей F путем преобразования в E. Увеличение метаболизма F может быть связано с увеличенной инактивацией его 5α-RA [31] или с нарушением реактивации F из E посредством 11β-HSD1 (P. Stewart и соавт., 1990). Большинство исследователей обнаружили увеличение экскреции метаболитов надпочечниковых андрогенов и F при СПЯ, указывающее на увеличение активности 5α-RA 1-го типа и снижение активности 11β-HSD1 [14, 31, 32]. Ввиду того что увеличение экскреции F и активности 5α-RA описано и у женщин с ожирением, не страдающих СПЯ, в одном из исследований было показано, что у женщин с СПЯ подобные изменения не обусловлены только лишь ожирением [2, 32]. Инсулин хотя и увеличивает активность 5α-RA, не влияет на продукцию или активность F или активность 11β-HSD1 у женщин с СПЯ [31].

Экстраадреналовые, овариальные, а также связанные с действием инсулина и/или ожирением факторы могут играть роль в развитии надпочечниковой гиперандрогении при СПЯ.

Некоторые авторы наблюдали снижение уровней DHEAs при овариальной супрессии а-ГнРГ, что предполагает влияние яичниковых факторов на функцию надпочечников при СПЯ [11]. Другие авторы подобного эффекта не наблюдали (R. Rittmaster, D. Thompson, 1990; M. Cedars и соавт., 1992). R. Azziz и соавт. [8], изучавшие эффект экзогенных тестостерона или эстрадиола, а также овариальной супрессии а-ГнРГ, показали, что в то время как овариальные факторы (преимущественно андрогены) могут изменять уровень сульфатирования DHEA (и в итоге циркулирующие уровни DHEAs), адренокортикальный ответ на введение АКТГ остается относительно неизменным [29]. В исследованиях in vitro с использованием линий адренокортикальных клеток NCI-h395R было показано, что тестостерон способствовал увеличению секреции DHEA этими клетками и снижению уровней F и DHEAs при одновременном усилении транскрипции DHEA сульфотрансферазы (SULT2A1) [23]. Это расхождение, возможно, связано с увеличением деградации DHEAs или с посттрансляционной модификацией SULT2A1. В итоге можно заключить, что овариальные факторы оказывают ограниченный эффект на надпочечники при СПЯ за исключением возможного эффекта на DHEA-сульфатазу.

Примерно у 50-70% женщин с СПЯ имеются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия при СПЯ стимулирует секрецию андрогенов тека-клетками яичников и увеличивает фракцию свободного тестостерона, снижая продукцию печенью глобулина, связывающего половые гормоны. Возможно, что факторы, связанные с метаболическими нарушениями при СПЯ, также могут влиять на адренокортикальную дисфункцию, наблюдаемую у таких пациенток [37]. B. Yildiz, R. Azziz и соавт. [37] не наблюдали ассоциации между уровнями DHEAs и инсулина у пациенток с СПЯ также, как и у здоровых женщин. При этом в исследовании K. Brennan и соавт. [9] была выявлена отрицательная корреляция между DHEAs и инсулинорезистентностью, устанавливаемой на основании расчета индекса HOMA (homeostasis model assessment).

Дополнительные данные о том, что факторы, связанные с инсулинорезистентностью, могут играть роль в регуляции биосинтеза АКТГ, можно получить из исследований, изучающих эффекты инсулинсенситайзеров. В исследовании R. Azziz и соавт. [6], включившем 305 женщин с СПЯ, рандомизированных в группы, получавшие плацебо и троглитазон в дозах 150, 300 или 600 мг/сут в течение 20 нед, было обнаружено, что уровни DHEAs снизились на 18-26% при приеме троглитазона 600 мг/сут вне зависимости от их исходных значений. M. Guido и соавт. [17] наблюдали, что у 11 женщин с СПЯ и ожирением при стимуляции АКТГ пиковые уровни 17-ОНP и А4 были ниже, чем до лечения другим тиазолидиндионом — пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут в течение 6 мес, хотя базальные или стимулированные уровни DHEAs и F при этом не изменялись. Возможно, что подобные эффекты тиазолидиндионов могут быть результатом прямого ингибирования биосинтеза стероидов этими препаратами [3]. Метформин, напротив, не оказывает такой эффект. В исследовании, включавшем 14 женщин, лечение метформином в дозе 1500 мг/сут в течение 30 дней не приводило к значимым изменениям базальных уровней кортизола, А4 и DHEAs [25]. Однако отмечалось незначительное снижение секреции А4 и 17-ОНР в ответ на стимуляцию АКТГ. В другом исследовании 15 подростков с СПЯ и нарушением толерантности к глюкозе получали метформин в дозе 1500 мг/сут в течение 3 мес. Изменений уровней DHEAs не наблюдалось. Однако увеличение А4, 17-ОНР и 17-HPREG в ответ на стимуляцию АКТГ было меньшим после лечения метформином [4].

Ожирение может нарушать функцию надпочечников за счет снижения чувствительности к инсулину и увеличения уровней циркулирующего инсулина. Однако ожирение может также нарушать функцию надпочечников посредством секреции адипоцитокинов и других продуктов воспаления, а также посредством увеличения уровней эстрогенов в результате увеличения ароматизации в клетках жировой ткани [12]. Данные исследований, изучавших эту проблему, предполагают, что надпочечники женщин с ожирением могут гиперсекретировать F и, возможно, А4 и DHEA в ответ на стимуляцию АКТГ (S. Brody и соавт., 1987; R. Azziz и соавт., 1991), хотя не все исследователи согласны с этим [33]. Связано ли это с гиперинсулинемией или с продукцией жировыми клетками адипоцитокинов, остается неясным.

Различные данные поддерживают гипотезу о том, что наследственность играет значительную роль, определяющую уровни надпочечниковых андрогенов [37]. Уровни циркулирующих надпочечниковых андрогенов гораздо более индивидуальны по сравнению с секрецией глюкокортикоидов у женщин в норме. Например, как базальные, так и АКТГ-стимулированные уровни DHEA демонстрируют высокую вариабельность между индивидуумами (60-70%) по сравнению с таковой для F (15-40%) [7]. Кроме того, при СПЯ ответ DHEA, А4 и F на стимуляцию АКТГ остается относительно неизменным с течением времени [38]. Наследуемость секреции адреналовых андрогенов также была продемонстрирована R. Legro и соавт. [26], которые изучили 119 братьев 87 женщин с СПЯ, не связанных родством, и 68 сравнимых по массе тела и расе не связанных родством мужчин, составивших контрольную группу. По сравнению с мужчинами контрольной группы у братьев женщин с СПЯ отмечалось значительное увеличение уровней DHEAs, а также отмечалось значимое увеличение соотношения уровней DHEAs женщин с СПЯ и их братьев. B. Yildiz и соавт. [39] наблюдали 62 женщин с СПЯ и их сестер сходного возраста. Оценивая содержание DHEAs с учетом индекса массы тела, авторы сделали предположение о наличии генетических факторов наследуемости DHEAs у 40-50% женщин с СПЯ. При этом АКТГ-стимулированные уровни DHEA и F значимо коррелировали у пациенток с СПЯ и их сестер.

Анализ генов-кандидатов на данный момент не выявил значимого эффекта замены Т на С в 5΄ области промотора гена CYP17, N363S варианта глюкокортикоидного рецептора и G972R варианта гена IRS-1, а также 8 наиболее распространенных мутаций CYP21 — на развитие надпочечниковой гиперандрогении при СПЯ [21, 22, 36]. Различные варианты генов, кодирующих ферменты наиболее прямо ответственные за модуляцию DHEAs, стероидной сульфатазы и SULT2A1, не были ассоциированы с уровнями DHEAs у здоровых женщин, а также с риском развития СПЯ. Однако полиморфизм rs182420 гена SULT2A1, по всей видимости, ассоциирован с уровнями DHEAs при СПЯ [15]. У женщин с СПЯ, являющихся носителями варианта CYP3A7*1C гена CYP3A7, который может играть роль в регулировании уровней DHEAs за счет увеличения его клиренса, отмечались более низкие уровни этого стероида [16].

Анализ генов-кандидатов до настоящего времени был ограничен и необходимы дальнейшие исследования в этой области. Возможно, что при более выраженном ответе надпочечниковых андрогенов на стимуляцию АКТГ повышен риск развития СПЯ, и таким образом избыток надпочечниковых андрогенов более распространен у женщин этой группы.

Сделать компьютерную томографию надпочечников в Москве, цена

Описание процедуры

  • время выполнения процедуры составляет до 20 минут
  • возможно проведение КТ с использованием контрастного вещества, что повышает информативность исследования
  • в Клиническом госпитале на Яузе КТ проводится на спиральном компьютерном томографе Philips Ingenuity Elite, который позволяет снизить лучевую нагрузку на организм, а в случае проведения КТ с использованием контраста — уменьшить объем вводимого контрастного вещества
  • после завершения процедуры врач проводит расшифровку данных, изображения записываются на диск или флеш-карту

КТ надпочечников обычно проводится одновременно с КТ почек ввиду анатомической близости этих органов. На томограмме хорошо видна структура тканей надпочечников, если применяется контраст, то можно оценить характер кровотока. КТ помогает врачу увидеть развитие патологии органа на ранней стадии.

Показания к проведению КТ надпочечников

Показаниями к проведению КТ надпочечников, почек и мочевыводящих путей являются следующие жалобы пациентов или предположения врачей:

  • аномалии развития органа
  • подозрение на наличие опухоли или уже диагностированное новообразование
  • патология сосудов и лимфатических узлов в этой области
  • эндокринологические нарушения
  • беспричинное заметное изменение массы тела
  • изменение характера волосяного покрова на теле
  • гипертония неясного происхождения и другие

Противопоказания

Основное противопоказание к проведению компьютерной томографии — беременность.

Если исследование проводится с контрастом, необходимо убедиться, что у пациента нет аллергии на йодсодержащее контрастное вещество. При почечной или печеночной недостаточности перед исследованием необходимо проконсультироваться с врачом.

 

Цены на услуги Вы можете посмотреть в прайсе или уточнить по телефону, указанному на сайте.

 

Хирургическое лечение надпочечников в Ростове-на-Дону: цена от 45000 руб

В настоящее время патология надпочечников не является самой распространенной, однако это не умаляет значимость данной патологии. Главная причина этого в том, что в надпочечнике происходит производство гормонов, которые регулируют многие важнейшие функции нашего организма.

Эти гормоны оказывают влияние на обмен веществ, а также адаптацию организма к стрессовым условиям окружающей среды.

Заболевания надпочечников

Надпочечник является гормонпродуцирующим органом, и его гормоны попадают непосредственно в кровь. Поэтому все заболевания надпочечников связаны либо с повышением производства каких-то из гормонов, либо с их дефицитом. Работа самого надпочечника во многом регулируется в свою очередь другим эндокринным органом — гипофизом, поэтому для диагностики заболеваний надпочечников врачи должны оценивать функцию и этого органа.

Проявления патологии надпочечников зависит от того, какие именно гормоны вырабатываются, в избытке либо недостатке. В зависимости от этого заболевания надпочечников подразделяются:

Протекающие с недостаточной функцией

  • первичная недостаточность — болезнь Адиссона
  • вторичная недостаточность — опосредована снижением функции гипофиза и адренокортикотропного гормона (АКТГ)
  • острая надпочечниковая недостаточность

Протекающие с избыточной функцией

  • врожденная гиперплазия коркового слоя надпочечника (синдром или болезнь Кушинга)
  • гиперальдостеронизм (синдром Кона)
  • феохромоцитома (опухоль, продуцирующая катехоламины — адреналин и норадреналин)

Лечение заболеваний надпочечников

Заболевания, протекающие с недостаточностью функций надпочечников в основном лечатся консервативно (без активного хирургического участия). Применяется заместительная гормональная терапия и лечение заболеваний, вызывающих подавление функций надпочечников.

Заболевания, протекающие с повышением функций надпочечников часто возникают на фоне гормонпродуцирующих опухолей надпочечников и в основном требуют хирургического лечения — удаление пораженного надпочечника.

Опухолевые образования надпочечников

По нахождению внутри надпочечника опухоли делят на образования мозгового слоя и опухоли коры надпочечника. И те, и другие опухоли могут быть как доброкачественными, так и злокачественными.

Опухоли надпочечников могут быть гормонпродуцирующими, то есть повышать выделение какого-нибудь гормона, и гормоннеактивными — не влияющие на выработку гормонов. Гормонактивные образования надпочечников клинически протекают с гиперфункцией надпочечников. В зависимости от того, какой гормон вырабатывает опухоль, будут зависеть проявления данного заболевания.

Большинсво опухолей надпочечников — это доброкачественные образования, без гормональной активности и возникают они у людей всех возрастов. Причиной появления таких образований могут служить сахарный диабет, ожирение и другие заболевания.

Преимущества лечения у нас

Ростовская клиническая больница обладает всем современным диагностическим оборудованием, позволяющим определить локализацию образования надпочечника, а также гормональный фон. Мы имеем большой опыт лечения подобных пациентов.

В хирургическом отделении совместно работают грамотный эндокринолог и хирурги, имеющие большой опыт в лечении всех форм патологии надпочечников, как с применением хирургических методов, так и без таковых.

Применение современной операционной техники и новейшего оборудования позволяет пациенту в кратчайшие сроки вернуться к обычной деятельности.

Диагностика и показания к операции

Найти само образование надпочечников можно при помощи УЗИ-исследования, компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. При этом последние два исследования наиболее точно могут помочь врачу сориентироваться относительно нахождения опухоли внутри организма, а также размера и типа кровоснабжения образования.

Важной частью обследования является определение количества гормонов надпочечников, а также АКТГ в крови пациента.
Грамотный эндокринолог и хирург должны после тщательного обследования совместно решить есть ли необходимость в оперативном лечении в каждом конкретном случае.

Оперативное лечение

В нашей клинике в подавляющем большинстве случаев применяется лапароскопическая адреналэктомия. Это минимально травматичная для пациента процедура, которая выполняется с помощью эндоскопической техники через 3-4 прокола на животе, либо на спине и боку пациента, в зависимости от клинической ситуации. При этом пациент полностью находится под наркозом, и его ничего не беспокоит.

Во время операции с помощью современного оборудования хирург выделяет надпочечник из окружающих тканей, выполняет гемостаз и удаляет пораженный надпочечник с помощью специального пакета, без необходимости выполнения большого разреза на коже.

Применение современной операционной техники и новейшего оборудования позволяет пациенту в кратчайшие сроки вернуться к обычной деятельности.

Стоимость лечения

  • Операция по лечению надпочечников с учетом пребывания, питания, анестезии и медикаментов в общем составляет от 45 000 pуб.

На стоимость операции может влиять степень запущенности заболевания, сопутствующая патология и метод оперативного вмешательства.

ЭНДОХИРУРГИЯ ВЫВОДИТ НА НОВЫЙ УРОВЕНЬ ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ

18.08.2016


В городской клинической больнице №1 впервые в Челябинской области начали выполнять лапароскопическое и ретроперитонеальное удаление опухоли надпочечников. Расширения спектра медицинской помощи удалось достичь благодаря обновлению технологического оснащения центра хирургической эндокринологии. С помощью современного оборудования (ультразвуковых насадок) уже проведено 10 операций.


Надпочечник — жизненно важный орган эндокринной системы, вырабатывающий широкий спектр гормонов: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, адреналин, норадреналин, половые гормоны. В отличие от щитовидной железы, полное замещение функции этого органа с помощью синтетических аналогов гормонов пока невозможно. Заболевания надпочечников с выявленной опухолью, такие как феохромоцитома, альдостерома, рак надпочечника, гормонально активная или неактивная аденома надпочечника, метастазы в надпочечник требуют радикального лечения.


Операция на надпочечнике является сложным хирургическим вмешательством, требующим высокого мастерства и опыта хирурга. До недавнего времени врачи ГКБ №1 использовали открытый доступ с длиной разреза до 35 см, при котором рассекались брюшная стенка, диафрагма, стенка грудной клетки. Эта операция оптимально подходит для удаления опухоли надпочечника очень большого размера, лечения запущенного рака, но для минимальных образований, которые встречаются чаще, такой доступ травматичен. Пациент достаточно долго восстанавливается в стационаре и принимает обезболивающие препараты. Между тем, именно такой вариант оперативного вмешательства предлагают в большинстве российских больниц.


С приобретением эндоскопической техники (ультразвуковых насадок к аппарату «Гармоник») у хирургов первой горбольницы появились новые возможности лечения патологии надпочечников. Теперь докторам доступен наиболее прогрессивный и наименее травматичный доступ — лапароскопический: через брюшную полость или внебрюшинный (поясничный). С помощью специальной видеокамеры и тонкого хирургического инструментария врачи делают несколько небольших проколов (по 2-3 см.) и удаляют опухоль. Травматичность такой операции на надпочечнике настолько мала, что вечером пациент уже активен.


«Лапароскопические операции имеют безусловные преимущества по сравнению с открытыми доступами, — поясняет Александр Сергеевич Буторин, хирург-эндокринолог, врач высшей категории, заведующий центром хирургической эндокринологии, кандидат медицинских наук.- Большинство из тех, кто находится в стационаре, на третьи сутки после операции отказываются от приема обезболивающих препаратов (раньше в среднем через 10 дней), быстрее приступают к работе».


Александр Сергеевич подтверждает, что это серьезный шаг в хирургии опухолей забрюшинного пространства. Эти операции относятся к высокотехнологичной помощи, которые совершенно бесплатны для пациентов. Подобные хирургические вмешательства поставлены на поток в Европе и в ведущих клиниках Москвы и Санкт-Петербурга. В перспективе отделение сможет принимать не только пациентов Челябинска и Челябинской области, но и других регионов страны.

Патология, связанная с гормонами коры надпочечников

\ n

2. Функциональные проявления

\ n

Поражения коры надпочечников могут быть как функциональными, так и нефункциональными, что означает, что у пациентов с этими поражениями могут проявляться клинические симптомы, вызванные гиперсекрецией. гормонов. Обычно гиперплазия коры и аденомы нефункционируют. Функциональные синдромы, связанные с патологией коры надпочечников, включают гиперкортизолизм (синдром Кушинга), надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), гиперальдостеронизм и избыток андрогенов (адреногенитальный синдром) [4, 5, 6, 7, 8, 9].

\ n \ n

3. Гиперплазия надпочечников

\ n

Гиперплазия надпочечников характеризуется как гладкое, диффузное двустороннее увеличение надпочечников, при котором железы сохраняют свою надпочечниковую форму. Гиперплазия может быть как макронодулярной, так и микронодульной. Обычно они односторонние; однако наблюдаются и двусторонние случаи [7, 8]. В целом гиперплазию коры надпочечников можно разделить на три основные категории: АКТГ-зависимая (адренокортикотропный гормон), АКТГ-независимая и врожденная гиперплазия надпочечников (ВАН).Синдром Кушинга является одним из распространенных функциональных проявлений гиперплазии надпочечников и поэтому обсуждается в первую очередь [8, 10, 11].

\ n \ n

3.1 Синдром Кушинга

\ n \ n

3.1.1 Определение

\ n

Это синдром, который включает различные клинические признаки из-за хронического избытка глюкокортикоидов. Заболеваемость составляет примерно 1-2 случая на 100 000 населения в год. Харви Кушинг первым наблюдал аденомы гипофиза, связанные с гиперкортизолизмом, в 1932 г. [10, 11, 12, 13].Синдром Кушинга, вызванный длительным воздействием на ткани высоких уровней кортизола, проявляется в виде совокупности симптомов, включая центральное ожирение, мышечную усталость / атрофию, гирсутизм, бесплодие, остеопороз, лунное лицо, дорсоцервикальные и надключичные жировые подушечки, а также широкие пурпурные стрии [8 , 10, 12]. Синдром может быть АКТГ-зависимым или АКТГ-независимым. Выявлено также значительное количество случаев, связанных с ятрогенными причинами. Большинство случаев синдрома Кушинга связаны с гиперсекрецией АКТГ из передней доли гипофиза и связаны с аденомой коры гипофиза.В большинстве случаев, около 80–90%, наблюдается диффузная гиперплазия коры надпочечников [9, 10]. Почти в 15% случаев наблюдается эктопическая секреция АКТГ, связанная с мелкоклеточной карциномой легкого или карциноидом бронхов. Карциноиды тимуса, опухоль островковых клеток поджелудочной железы, феохромоцитомы и медуллярная карцинома щитовидной железы образуют небольшую группу опухолей, связанных с эктопической секрецией АКТГ [12]. В исследовании Ejaz et al., Опухоли легких составляли 44,4% всех случаев эктопической секреции АКТГ, связанной с новообразованиями, вызывающей синдром Кушинга [14].Клинически пациенты с синдромом Кушинга имеют диастолическую гипертензию, гипокалиемию и отек. У этих пациентов также могут наблюдаться гипогонадизм и аменорея, которые объясняются подавлением секреции гонадотропинов вследствие избыточной секреции глюкокортикоидов [10, 11, 12, 13, 14].

\ n \ n \ n

3.1.2 Болезнь Кушинга

\ n

Болезнь Иценко-Кушинга, возникающая в результате кортикотропной аденомы гипофиза и редко карцинома, составляет до 80–85% случаев эндогенного синдрома Кушинга [8, 10, 15] .

\ n \ n \ n

3.1.3 Расследование случая синдрома Кушинга

\ n

Пациенту обычно рекомендуется двухэтапный тест для исключения синдрома Кушинга [8, 10, 15, 16, 17]:

  1. Первая группа тестов предназначена для выявления признаков гиперкортизолизма. К ним относятся выведение кортизола с мочой и тест подавления низких доз дексаметазона.

  2. Вторая группа тестов состоит из диагностических тестов, которые помогают определить причину чрезмерного производства кортизола.Это:

    1. Измерение АКТГ в плазме: Низкий уровень АКТГ в плазме указывает на надпочечниковую причину заболевания; однако нормальный / высокий уровень [АКТГ] предполагает эктопическую секрецию АКТГ или гиперсекрецию АКТГ гипофизом (болезнь Кушинга).

    2. Тест подавления высоких доз дексаметазона: в этом тесте пациенту вводят 2 мг дексаметазона каждые 6 часов в течение 48 часов, после чего измеряют уровень кортизола в плазме. В случае эктопической секреции АКТГ или гиперкортизолизма, ограниченного надпочечниками, подавление секреции кортизола не происходит.Также важно помнить, что кортизол не подавляется ни низкими, ни высокими дозами дексаметазона при гиперплазии надпочечников, связанной с эктопической выработкой АКТГ [18].

\ n \ n \ n

3.1.3.1 24-часовой тест на отсутствие кортизола в моче

\ n

Это исследование используется в первую очередь для диагностики гиперкортизолизма, вызванного синдромом Кушинга, и референсных диапазонов для этого теста с по возрасту составляют 1,4–20 мкг / 24 ч (3–8 лет), 2,6–37 мкг / 24 ч (9–12 лет), 4–56 мкг / 24 ч (13–17 лет) и 3. 5–45 мкг / 24 ч у лиц старше 18 лет. Для проведения этого анализа рекомендуется 24-часовой образец мочи с борной кислотой (10 г) в качестве консерванта [10, 17, 18, 19].

\ n \ n \ n \ n

3.1.4 АКТГ-независимый синдром Кушинга

\ n

Почти 15–20% синдрома Кушинга связаны с АКТГ-независимым гиперкортизолизмом и являются вторичными по отношению к функционирующей аденоме или карциноме. Диагностика АКТГ-независимого синдрома Кушинга включает клинические признаки гиперкортизолизма, отсутствие суточного ритма кортизола в сыворотке крови, повышенный уровень кортизола в ночное время и неполное подавление продукции кортизола с помощью теста на подавление низких доз дексаметазона [10, 17, 18, 19, 20 ].

\ n \ n \ n

3.1.5 Патологические находки

\ n

Надпочечники у пациентов с синдромом Кушинга / гиперплазией кажутся увеличенными в разном размере и весят примерно 6–12 г. Ширина коры расширена по сравнению с ретикулезой. На фасцикулярной зоне обычно наблюдается узловатая гиперплазия. Почти у 10–20% пациентов выявляется двусторонняя узловая гиперплазия, и до 30% пациентов могут иметь нормальную морфологию надпочечников [2, 20, 21].

\ n \ n \ n \ n

3.2 Первичная пигментная узловая болезнь коры надпочечников (PPNAD)

\ n

Первичная пигментная узловая болезнь коры надпочечников — редкая причина детской болезни Кушинга с преобладанием женщин, тогда как болезнь Кушинга часто встречается у мужчин препубертатного возраста [20 , 21, 22].Это основное эндокринное проявление комплекса Карни (синдром множественной неоплазии, вызванный мутацией в гене PRKAR1A) [23]. Это аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся кожным лентиго, миксомой, шванномами и эндокринопатией [11, 23]. Впервые он был описан Эйданом Карни и его сотрудниками в 1985 году. Почти 25–30% пациентов с комплексом Карни страдают АКТГ-независимым синдромом Кушинга. Кожная пигментация — наиболее частое проявление заболевания [24]. Лентигины наблюдаются у большинства пациентов, и это характерное проявление можно использовать для постановки окончательного диагноза. Название происходит от макроскопического вида надпочечников, на которых видны характерные маленькие пигментированные микронодули в коре надпочечников. Заболевание обычно поражает двусторонние надпочечники. В целом надпочечники могут иметь различный размер. Наиболее характерной находкой является наличие множественных коричнево-черных пигментированных кортикальных узелков размером от 1 до 3 см в диаметре. Прилегающая корковая ткань неизменно атрофируется. Эти пигментированные узелки могут распространяться на кортикомедуллярное соединение или периадреналовый жир [9, 11, 24].

\ n

При микроскопии эти опухоли выглядят как четко очерченные, неинкапсулированные опухоли, состоящие из крупных эозинофильных бедных липидами клеток, подобных ретикулярной зоне, расположенной преимущественно по трабекулярной схеме роста. Однако ядро ​​кажется увеличенным с различной степенью плеоморфизма и заметными ядрышками. Видно отложение липофусцина. Также неизменно видны богатые липидами фасцикулярные клетки. Опухоль может иметь очаги некроза, митотической активности, миелолипоматозных изменений и лимфоцитарных инфильтратов [9, 11, 24].

\ n \ n \ n

3.3 АКТГ-независимая макронодулярная гиперплазия надпочечников (AIMAH)

\ n

(Синонимы: АКТГ-независимая массивная двусторонняя болезнь надпочечников, массивная макронодулярная гиперплазия, гигантская макронодулярная гиперплазия надпочечников, макронодулярная гиперплазия надпочечников, макронодулярная гиперплазия).

\ n

AIMAH — это заболевание, характеризующееся двусторонними узелками надпочечников, связанными с АКТГ-независимым гиперкортизолизмом, без каких-либо клинических признаков пигментного узлового заболевания коры надпочечников и гистологических признаков, соответствующих атрофической межузловой корке [25].Это редкая причина АКТГ-независимого синдрома Кушинга с небольшим преобладанием мужчин. Пациенты обычно обращаются в более поздний возраст (в среднем 48 лет) [24, 25, 26]. У некоторых пациентов с AIMAH также наблюдается эктопическая экспрессия и / или повышенная чувствительность к желудочному ингибирующему пептиду, рецепторам вазопрессина и бета-адренорецепторам [25].

\ n

В основном эти поражения характеризуются узелками в коре надпочечников размером от 1 до 4,2 см. Надпочечник весит примерно 16.7–218 г. Надпочечник может иметь большую массу корковой ткани и множественные двусторонние узелки размером до 5 см. Также отмечен общий вес надпочечников более 300 г (нормальный диапазон: 8–12 г). Гистология показывает большие желтые макронодули, состоящие из мелких клеток с эозинофильной цитоплазмой. Двусторонняя адреналэктомия и хорошо контролируемая заместительная терапия глюкокортикоидами являются наиболее приемлемым методом лечения [2, 3, 9, 25, 26].

\ n \ n \ n

3.4 Врожденная гиперплазия надпочечников

\ n

ХАГ — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением стероидогенеза, в конечном итоге приводящим к дефициту минералокортикоидов и кортизола, вторичным по отношению к снижению активности ферментов, необходимых для биосинтеза кортизола в коре надпочечников.Эти пациенты обычно обращаются в перинатальный период с неоднозначными гениталиями у женщин и солевым истощением у мужчин. Более легкие формы заболевания могут проявляться позже вирилизацией в период полового созревания или даже в виде нерегулярных менструаций. Большинство случаев (почти 95%) связано с дефицитом фермента 21-гидроксилазы [27, 28].

\ n

Аномальный рост и развитие, неблагоприятное воздействие на кости и сердечно-сосудистую систему, а также бесплодие — это немногие долгосрочные эффекты, наблюдаемые у этих пациентов. Эти пациенты обычно лечатся путем уменьшения воздействия глюкокортикоидов и улучшения избыточного гормонального контроля [29, 30].

\ n

Врожденная гиперплазия надпочечников может быть четырех форм [8, 9, 10, 27, 28, 29, 30]:

  1. Врожденная гиперплазия надпочечников: классическая недостаточность 21-гидроксилазы

  2. Простая вирилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников

  3. Неклассическая форма или форма позднего начала врожденной гиперплазии надпочечников

  4. Врожденная гиперплазия надпочечников со стероидогенной острой регуляторной мутацией (StAR)

\ n \ n \ n

3.

4.1 Врожденная гиперплазия надпочечников: классический дефицит 21-гидроксилазы

\ n

Эта форма является наиболее распространенной формой ХАГ, возникающей из-за дефицита 21-гидроксилазы (21-ОН), составляющая почти 90% случаев. Это происходит с частотой от 1: 12000 до 1: 15000 рождений, и почти 75% пациентов с классическим дефицитом 21-ОН также имеют дефект в синтезе альдостерона. Эти пациенты умирают в неонатальном периоде из-за шока от солевого истощения. ХАГ связана с множественными опухолями, такими как опухоли яичек, возникающие из-за эктопических остатков коры надпочечников, опухоли из клеток Лейдига яичек и яичников, а также опухоли яичников с адреногенитальным синдромом в виде коричневых образований в яичниках и параовариях.Надпочечник сильно увеличен и имеет мозговидный вид. На поверхности среза железа имеет желто-коричневый цвет. Под микроскопом надпочечник выявляет диффузную гиперплазию коры. Клетки расположены компактно, как в сетчатой ​​оболочке [2, 27, 28, 29, 30].

\ n

\ nВ таблице 1 показаны различные синдромы, связанные с поражением коры надпочечников [31].

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 1 типа Поражения коры надпочечников наблюдаются почти у 36–41% людей с синдромом МЭН I типа, наиболее частыми являются двусторонняя нефункционирующая гиперплазия коры надпочечников или аденома; карцинома коры надпочечников встречается чрезвычайно редко.Предполагается, что патогенез этих поражений обусловлен влиянием локально секретируемого инсулина и инсулиноподобных факторов роста, а не мутациями гена менина.
Комплекс Карни Этот синдром включает множественные эндокринные гиперплазия с опухолями двух или более эндокринных желез, включая первичную пигментную болезнь коры надпочечников (PPNAD), аденомы гипофиза, продуцирующие GH и пролактин, новообразования яичек, аденому или карциному щитовидной железы и кисты яичников.Этот аутосомно-доминантный синдром сопоставлен с двумя генетическими локусами: один присутствует на хромосоме 2p16, а другой — на хромосоме 17q22-24, кодирующей ген PRKARIA [82]
Синдром Беквита-Видемана Это Синдром характеризуется гигантизмом, ямками и / или складками на мочках уха, макроглоссией и дефектами брюшной стенки и связан с хромосомной аберрацией 11p15. 5. Эти люди подвержены более высокому риску развития доброкачественных или злокачественных опухолей нескольких органов, наиболее частыми из которых являются опухоль Вильмса, рабдомиосаркома, гепатобластома и рак надпочечников
Синдром Ли-Фраумени Редкие, аутосомные доминантный семейный синдром с высокой частотой множественных злокачественных новообразований в раннем возрасте, включая рак груди, лейкемии, саркомы мягких тканей, глиомы, карциному гортани, рак легких и карциному коры надпочечников.Патогенез этого синдрома объясняется точечными мутациями зародышевой линии гена супрессора опухолей p53 (хромосома 17p13) в детской возрастной группе с адренокортикальной карциномой и делецией короткого плеча хромосомы 17 (17p)
Семейный аденоматозный полипоз Это заболевание — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся наличием множественных аденоматозных полипов толстой и прямой кишки. Ген [ген аденоматозного полипоза кишечной палочки] расположен в 5q21. Эти пациенты подвержены высокому риску развития аденом и карцином надпочечников, частота которых на 7,4% выше, чем 0,6–3,4%, о которых сообщалось для нормальной популяции.

Таблица 1.

Наследственные синдромы опухоли коры надпочечников.

\ n \ n \ n \ n

4. Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна)

\ n

Это заболевание было впервые определено Конном в 1955 году с распространенностью 5–13%. Этот синдром характеризуется несоответствующим увеличением продукции альдостерона, который относительно не зависит от ренин-ангиотензинового механизма и не подавляется нагрузкой натрия.Это одна из основных причин вторичной гипертонии у взрослых с гипертонией [32]. Пациенты с первичным альдостеронизмом могут иметь гиперплазию коры надпочечников или аденому в 30% спорадических случаев, и почти в 1% спорадических случаев может быть адренокортикальная карцинома [33]. Клинически эти пациенты чаще всего проявляются как нормокалиемическая гипертензия, а в тяжелых случаях наблюдается гипокалиемия (таблица 2).

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

S. no. Тесты Процедура Интерпретация
1. Проверка осанки \ n

  • Выполняется после ночного лежачего положения

  • Внутривенный катетер, введенный в 7 часов утра (измерьте исходные значения альдостерона, кортизола и PRA в 8 часов утра)

  • Амортизируйте пациента в течение 2 часов

  • Измерить исходный уровень альдостерона, кортизола и PRA

\ n

\ n

  • 30–50% APA реагируют на вертикальную позу, а 20% двусторонней гиперплазии надпочечников не реагируют

  • Точность диагностики 85%

\ n

2. Уровень 18-гидроксикортикостерона \ n

\ n Уровни гибридных стероидов (18-OHF и 18-oxoF) высокие (в 3–30 раз выше нормы) при FH-I, от нормального до умеренно повышенного при FH -II (в 3–4 раза выше нормы, как при спорадической ПА) и от умеренно до чрезвычайно высокого уровня в FH-III (в 3–100 раз выше нормы)
3. Тест на подавление дексаметазона : используется для пациентов с альдостеронизмом, излечимым глюкокортикоидами (GRA), а также для тех пациентов, у которых нет GRA \ n

  • 4-дневный тест на подавление дексаметазона (с использованием дозировки 0.5 мг каждые 6 ч)

  • Измерьте уровни альдостерона, ренина и кортизола — до тестирования подавления, через 2 дня, а затем через 4 дня тестирования

  • Подавление кортизола в плазме (т. Е. <5 мкг / дл) является используется в качестве показателя эффекта дексаметазона

\ n

\ n

  • Пациенты без GRA: уровни альдостерона обычно падают примерно на 50% и возвращаются к нормальному диапазону к концу тестирования

  • Пациенты с GRA: стойкое подавление уровней альдостерона до менее 4 нг / дл

  • Чувствительность 92% и специфичность 100% для диагностики GRA

\ n

4 . 18-оксокортизол и 18-гидроксикортизол (> 100 нмоль / день) \ n

\ n \ n
5. Взятие пробы надпочечников \ n

  • Тест для дифференциации одностороннего заболевания от двустороннего у пациентов с PA

  • АКТГ можно вводить в периферическую вену (при дозировке 50 мкг / ч, за 30 минут до взятия пробы)

  • Может выполняться со стимуляцией косинтропином

\ n

\ n

  • Рассчитать индекс латерализации (LI): определяется концентрация альдостерона в плазме (PAC) и плазменного кортизола (PCC) в обеих венах надпочечников

  • Отношение более высокого (доминантного) к более низкому (недоминантному) соотношению PAC / PCC используется для оценки латерализации гиперсекреции альдостерона

  • Пороговые значения 4 во время стимуляции косинтропином и 2 для нестимулированного АВС — критерии для документ ментальная латерализация избытка альдостерона

\ n

\ n

Отношение альдостерона к ренину (ARR), метод золотого стандарта для дифференциации первичных и вторичных причин гиперальдостеронизма, определяется как отношение альдостерона плазмы (выраженное в нг / дл) к активности ренина плазмы (PRA, выраженное в нг / мл / ч). Пороговое значение ARR составляет 30 нг / дл на / мл в час (или 750 пмоль / л на нг / мл в час). Принцип, лежащий в основе этого теста, заключается в том, что по мере увеличения секреции альдостерона PRA в тесте ex vivo падает из-за задержки натрия. Эта отрицательная обратная связь должна возникать, когда уровни альдостерона являются супрафизиологическими для данного конкретного пациента, и PRA может упасть задолго до того, как уровень альдостерона в плазме явно повысится. Первичный альдостеронизм подозревается, если ARR> 30 нг / дл на мл в час. Этот метод также полезен для дифференциации аденомы, продуцирующей альдостерон, от двусторонней гиперплазии надпочечников [34].

\ n \ n

4.1 Семейный первичный альдостеронизм

\ n

Семейный первичный альдостеронизм в основном бывает трех типов, каждый из которых наследуется по аутосомно-доминантному типу [8, 10, 32, 33]:

  1. Тип семейного гиперальдостеронизма I (альдостеронизм, излечимый глюкокортикоидами): составляет менее 1% случаев. Это нарушение вызвано рекомбинацией генов CYP11B2 и CYP11B1.

  2. Семейный гиперальдостеронизм II типа: почти 3-5% случаев первичного альдостеронизма относятся к этой категории и относятся к 7p22.У этого заболевания до сих пор отсутствует конкретный ген.

\ n \ n \ n

4.1.1 Общие характеристики

\ n

В целом надпочечник при идиопатическом гиперальдостеронизме ничем не примечателен или может незначительно увеличиваться. Увеличение могло быть связано с наличием микронодулей или макронодулей. Обычно аденомы бывают односторонними и одиночными. Однако также сообщалось о нескольких случаях двустороннего заболевания. Эти аденомы в основном находятся внутри надпочечников и не имеют капсулы. В единичных случаях можно выявить наличие истинной капсулы или псевдокапсулы [2, 3, 35].Поверхность среза этой опухоли выглядит однородной, золотисто-желтой и классически описывается как «канареечно-желтый» [2]. В некоторых случаях могут присутствовать очаги кровотечения или кистозные изменения [35].

\ n \ n \ n

4.1.2 Микроскопические особенности

\ n

Микроскопически эти аденомы кажутся инкапсулированными в виде сжатого фиброзного ободка или фиброзной «псевдокапсулы». Опухолевые клетки чаще всего располагаются в виде гнезд или в форме альвеол. Иногда эти клетки могут быть расположены в виде коротких тяжей и трабекул.В некоторых случаях могут быть смешанные гистологические картины. Опухоль состоит из четырех различных типов клеток, которые могут присутствовать в разных пропорциях. Чаще встречаются светлые клетки, имеющие оптически прозрачную цитоплазму и расположенные в центре ядра, аналогичные ядрам фасцикулярной оболочки; тогда могут быть клетки, похожие на клубочковую оболочку или сетчатую оболочку, которые кажутся маленькими с компактной эозинофильной цитоплазмой. Затем у нас есть клетки, которые обозначены как «гибридные». Эти гибридные клетки имеют цитологические особенности, напоминающие как фасцикулярную, так и клубочковую оболочку (рис. 1).Не задействованная часть коры надпочечников обнаруживает атрофию. Эта атрофия является вторичной по отношению к эффекту подавления отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарной оси. Тельца спиронолактона, которые выглядят как маленькие внутрицитоплазматические эозинофильные включения, от округлых до овальных, размером 2–12 мм, часто встречаются в аденоме коры надпочечников у пациентов, получающих спиронолактон. Эти включения отделены от окружающей цитоплазмы небольшим прозрачным ореолом [2, 7, 9, 35].

\ n

Рисунок 1.

Разрез пациента 22 лет с опухолью 2 см в правом надпочечнике. Гистология выявляет аденому с скоплениями клеток с увеличенной богатой липидами цитоплазмой (окраска гематоксилином и эозином, × 200).

\ n \ n \ n \ n

5. Надпочечниковая недостаточность

\ n \ n

5.1. Введение и определение

\ n

Надпочечниковая недостаточность была впервые описана Томасом Аддисоном в 1855 году и широко известна как болезнь Аддисона. Это заболевание может возникать либо из-за недостаточности надпочечников, либо из-за нарушения гипоталамо-гипофизарной оси [36]. Клинически этот синдром характеризуется слабостью, утомляемостью, анорексией, болями в животе, потерей веса, ортостатической гипотензией и тягой к соли. Характерная гиперпигментация наблюдается у пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью [37]. Об этом заболевании сообщалось в трех формах [7, 9, 37]:

  1. Первичное заболевание, также известное как болезнь Аддисона, результат разрушения 90% или более надпочечников или состояний, которые включают снижение выработки надпочечников стероидов. , что приводит к субнормальному синтезу альдостерона, кортизола и андрогенов.

  2. Вторичная и третичная недостаточность возникает из-за дефицита секреции кортикотропина (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) соответственно.

\ n \ n

Большинство случаев (80–90%) первичной надпочечниковой недостаточности вызвано аутоиммунным адреналитом. Большинство случаев попадает под синдром аутоиммунной полиэндокринопатии (60%) [1, 2, 19, 32, 33, 34]. Клеточно-опосредованные иммунные механизмы участвуют в патогенезе. Идентифицированы различные антитела, антитела против стероидной 21-гидроксилазы (85% случаев) и аутоантигены, такие как стероид 17α-гидроксилаза и фермент расщепления боковой цепи холестерина.Другие ассоциации включают цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4, протеинтирозинфосфатазный нерецепторный тип 22 и трансактиватор MHC класса II. Вторичная надпочечниковая недостаточность возникает в результате любого процесса, который затрагивает гипофиз и препятствует секреции кортикотропина. Третичная надпочечниковая недостаточность является результатом процессов, которые затрагивают гипоталамус и препятствуют секреции кортикотропин-рилизинг-гормона, аргинин-вазопрессина или того и другого. Наиболее частой причиной является подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) длительным приемом высоких доз глюкокортикоидов [9, 36, 38].

\ n \ n \ n

5.2 Лабораторные исследования

\ n

Пациенты с ИА обычно имеют гипонатриемию и гиперкалиемию из-за снижения уровня альдостерона. Гипогликемия также возникает из-за кортизола. Снижение уровня этого гормона также приводит к увеличению лимфоцитов и эозинофилов в результате снижения иммуномодулирующего действия гидрокортизона. Измерение исходного уровня кортизола между 8:00 и 9:00 утра — это тест, используемый для диагностики ИИ. Уровень кортизола в сыворотке ниже 5 мкг / мл свидетельствует в пользу диагностики AI.Тест на стимуляцию с косинтропином, который стимулирует кору, помогает дифференцировать первичный и вторичный ИИ. В этом тесте 250 мкг косинтропина вводят внутримышечно или внутривенно, а уровень кортизола в сыворотке измеряется через 30 минут после инфузии. Уровень кортизола в сыворотке ≥18 мкг / дл указывает на нормальный ответ. Пик кортизола <18 мкг / дл подтверждает диагноз AI. Уровень кортизола в сыворотке ≥ 100 пг / мл подтверждает диагноз синдрома Аддисона. Уровень кортизола в сыворотке <10 пг / мл подтверждает диагноз вторичного AI [35, 36, 37, 38, 39].

\ n \ n \ n

6. Карцинома надпочечников

\ n \ n

6.

1 Определение и введение

\ n

ACC — это очень агрессивное и очень редкое злокачественное новообразование. Согласно исследованию, проведенному в базе данных по надзору, эпидемиологии и конечным результатам (SEER) [39], заболеваемость этой злокачественной опухолью составляет приблизительно 0,72 на миллион случаев в год. Средний возраст постановки диагноза обычно составляет от пятого до шестого десятилетия; однако немецкий реестр ACC сообщает, что средний возраст на момент постановки диагноза составляет 46 лет с предпочтением женского пола (соотношение женщин и мужчин: 1.5–2.5: 1) [35, 38, 39].

\ n

Адренокортикальные карциномы (АКК) — это редкие опухоли с предполагаемой ежегодной заболеваемостью 0,7–2 случая в год и глобальной распространенностью 4–12 случаев на миллион с 5-летней выживаемостью ниже 35% в большинстве случаев. опубликованных исследований.

\ n \ n \ n

6.2 Патогенез адренокортикальной карциномы

\ n

Различные мутации связаны с ACC. Наиболее распространены мутации TP53 зародышевой линии, связанные с детскими АСС. Взрослое население показывает распространенность 3–7% подобной мутации. ОЯК в детстве может быть обнаружена в связи с синдромом Ли-Фраумени, синдромом Беквита-Видемана, синдромом Линча и множественной эндокринной неоплазией 1 типа. В последнее время ассоциация с семейным аденоматозным полипозом (FAP), нейрофиброматозом 1 типа, синдромом Вернера и комплексом Карни также постулируется [39, 40].

\ n \ n

6.2.1 Молекулярные механизмы

\ n

В ACC хромосомные увеличения часто наблюдались в областях 4q, 4p16, 5p15, 5q12-13, 5q32-qter, 9q34, 12q13, 12q24 и 19p, а также в хромосомных потери наблюдались на 1p, 2q, 11q 17p, 22p и 22q.Микросателлитные исследования выявили частые потери аллелей в областях 17p13, 11q15 и 2p16 (85%, 92% и 90% выборок соответственно) [41, 42, 43].

\ n

Сигнальные пути, участвующие в злокачественном канцерогенезе надпочечников [44, 45, 46, 47]:

\ n \ n \ n

6.2.1.1 Изменения TP53

\ n

Белок p53, «хранитель генома», расположен в локусе 17p13, и изменения в этом гене были замечены при различных раковых заболеваниях, включая карциному надпочечников, в большей степени на соматическом уровне. Ген р53 опосредует клеточный ответ на стресс, и спорадические АСС у взрослых обычно обнаруживают потерю гетерозиготности в этом локусе (почти 85%) [48]. Стресс приводит к ингибированию деградации p53 убиквитинлигазой E3 MDM2, что приводит к ингибированию остановки клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК, а также к апоптозу. Эти опухоли, как правило, больше и присутствуют на более поздней стадии прогрессирования опухоли с более короткой выживаемостью без болезни. Сообщалось о различных генетических изменениях у пациентов с карциномой коры надпочечников, таких как потеря PTTG1 сообщалось почти в 84%, мутации в белке ретинобластомы (pRb) почти в 27% случаев и мутации в гене RB1 в 7% случаев.Об инактивирующих мутациях или гомозиготных делециях CDKN2A также сообщалось в 11–16% случаев. Высокие уровни амплификации CDK4 и MDM2 были зарегистрированы в 2–7% ACC [49, 50, 51]. Удивительно видеть, что большинство мутаций TP53 происходит в ДНК-связывающем домене. Некоторые опухоли также показали аномалии в генах, которые кодируют негативные регуляторы TP53, такие как PTTG1, который кодирует секурин, отмеченный в 84% ACC. Считается маркером плохой выживаемости [44, 46, 49].

\ n \ n \ n

6.2.1.2. Путь передачи сигналов Wnt / бета-катенин

\ n

Семейство Wnt состоит из высококонсервативных факторов роста, имеющих сходные аминокислотные последовательности, и отвечает за различные онтогенетические и гомеостатические процессы [4, 44, 46, 47, 48, 51]. Различные авторы по иммуногистохимии сообщают о распространенности β-катенина в 39 и 84%. Рецептор Wnt состоит из членов семейства Frizzled и белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности. β-Катенин накапливается в цитоплазме и перемещается в ядро, а затем связывается с рецептором Wnt, что приводит к ингибированию комплекса аксин-аденоматозный полипоз кишечной палочки и киназы гликогенсинтазы 3β (GSK-3).Это блокирует фосфорилирование β-катенина, что приводит к увеличению накопления β-катенина в цитоплазме, который далее перемещается в ядро. Взаимодействие между β-катенином и семейством факторов транскрипции Т-клеточно-специфический фактор транскрипции / лимфоидный энхансер-связывающий фактор-1 происходит в ядре, таким образом регулируя транскрипцию генов-мишеней Wnt. Если Wnt-стимуляция GSK-3 фосфорилирующего β-катенина не происходит, деградация протеосомами происходит после убиквитилирования этого рецептора.Путь Wnt вовлечен у пациентов с семейным аденоматозным полипозом и в развитии колоректальной карциномы, а также ACCs. Путь Wnt / бета-катенин может быть активирован как в доброкачественных, так и злокачественных опухолях с помощью мутаций CTNNB1 и путем инактивации ZNRF3 при раке надпочечников. ZNRF3 — это недавно появившийся ген, который кодирует трансмембранную убиквитинлигазу E3 клеточной поверхности, которая действует как регулятор отрицательной обратной связи передачи сигналов Wnt. Недавно было обнаружено, что ZNRF3 является наиболее часто изменяемым геном в когортах ACC, исследованных с помощью интегрированной геномики, с распространенностью 21 и 19% в исследованиях Assié et al.и Zheng et al., соответственно [50, 51].

\ n \ n \ n

6.2.1.3 Фактор роста инсулина II (IGF-II)

\ n

Почти 85–90% адренокортикальных карцином у взрослых связаны со сверхэкспрессией IGF-II . Эта молекулярная аномалия в большинстве случаев связана с деметилированием ДНК по локусу IGF-II . Различные исследования транскриптома подтвердили, что IGF-II является наиболее активным геном в ACC [52, 53].

\ n \ n \ n \ n

6.2.2 Биохимия

\ n

ACC — это опухоли, характеризующиеся выработкой гормонов коры надпочечников почти у 45–70% пациентов.Гиперкортизолизм — наиболее частое проявление у пациентов с избытком гормонов, что приводит к множеству симптомов, таких как сахарный диабет, гипертония, гипокалиемия, мышечная слабость / атрофия и остеопороз [40, 41, 42, 43]. Избыток андрогенов, составляющих почти 40–60% АЦК, секретирующих гормоны, может вызвать быстрое облысение по мужскому типу, гирсутизм, вирилизацию и нарушения менструального цикла у женщин. Продукция эстрогена происходит у 1–3% пациентов мужского пола с АКК, вызывая гинекомастию и атрофию яичек (за счет подавления оси гонад).При оценке опухолей надпочечников, независимо от размера, продукция андрогенов или эстрогенов всегда должна вызывать подозрение на злокачественную опухоль [44].

\ n \ n \ n

6.2.3 Общие выводы

\ n

ОКК, как правило, представляют собой большие опухоли, в среднем размером 10–13 см. Лишь небольшая часть опухолей имеет размер менее 6 см (9–14%), и только 3% представляют собой поражения размером менее 4 см [2, 3, 6, 9, 35].

\ n \ n \ n

6.2.4 Результаты микроскопии

\ n

Микроскопически эти опухоли имеют различные архитектурные паттерны.Опухолевые клетки расположены трабекулярно, альвеолярно или диффузно. Иногда также отмечаются смешанные модели. В некоторых областях могут также обнаруживаться свободно плавающие опухолевые клетки, образующие шарики [2, 3, 6, 9, 35] (Рисунок 2A, B).

\ n

Рисунок 2.

(A) Разрез 45-летнего пациента с опухолью 13 см в левом надпочечнике. Гистология выявляет скопления клеток с анизоцитозом и увеличенными ядрами с выступающими ядрышками. Также очевидно изрядное количество темных атипичных митозов (окраска гематоксилином и эозином, × 200).(B) Гистология выявляет скопления клеток с анизоцитозом и увеличенными ядрами с выступающими ядрышками. Клетки разделены миксоидной стромой. Также очевидно изрядное количество темных атипичных митозов (окраска гематоксилином и эозином, × 400).

\ n

Гистологические критерии злокачественности опухолей коры надпочечников оцениваются следующим образом [2, 3, 6, 9, 35, 43, 44, 45]:

  1. Высокая ядерная степень (степени III и IV в соответствии с критериями of Fuhrman)

  2. Частота митоза> 5 на 50 HPF (10 HPF в каждой из пяти областей, которые наиболее подозрительны на злокачественные новообразования)

  3. Атипичные митотические фигуры (аномальное распределение хромосом или чрезмерное количество митотических веретен )

  4. Цитоплазма эозинофильных опухолевых клеток (> 75% опухолевых клеток или <25% прозрачных вакуолизированных клеток, напоминающих нормальные пучки)

  5. Диффузная архитектура (> 33% опухоли образуют листы клеток без паттернов)

  6. Некроз (происходит в сливающихся гнездах клеток)

  7. Венозная инвазия (эндотелиальный сосуд с гладкими мышцами в качестве компонента стенки)

  8. Синусоидальная инвазия (эндотели) сосуда в надпочечнике с небольшой поддерживающей тканью)

  9. Инвазия в капсулу (гнезда или тяжи опухоли, протянутые внутрь или через капсулу с соответствующей стромальной реакцией)

\ n \ n

Weiss et al.предложили систему оценки, которая была дополнительно модифицирована и широко используется для регистрации карцином коры надпочечников. Эти критерии включают [35, 43, 44, 45, 54] (таблица 3).

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

Критерии Оценка
Отсутствует Присутствует
Скорость митоза (≥6 митотических чисел / 50 HPF) 0 1
Характеристики цитоплазмы
[четкое vs.компактный (компактный> 75% клеток)]
0 1
Аномальные митозы 0 1
Некроз опухоли 0 1
Инвазия капсулы 0 1

Таблица 3.

Шкала Вайса для карциномы коры надпочечников.

Общий балл = 2 × митотическая скорость + 2 × цитоплазма + аномальные митозы + некроз + капсульная инвазия.

\ n \ n \ n

6.2.5 Интерпретация

\ n

Аденома коры надпочечника: общий балл <3.

\ n

Карцинома коры надпочечника: общий балл ≥ 3.

\ n

Таким образом, если модифицированный балл Вейсса ≥ 3, затем ставится диагноз карциномы коры надпочечников.

\ n

Однако есть и другие особенности, которые могут помочь отличить аденомы от карциномы. Они перечислены в таблице 4 [35, 43, 44, 45].

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

Характеристики Аденома коры надпочечника Карцинома коры надпочечника
Макроскопия
Вес Обычно менее 100 г Более 100 г
Кровоизлияние +/− +++
Некроз +/− +++
Кистозная дегенерация + / — +++
IHC
MIB-1 Отрицательный Положительный
Виментин Отрицательный Положительный
Ингибин Положительный Положительный
Меланин Положительный P положительный
Калретинин Положительный Положительный
BCL-2 Положительный Положительный
C-kit Отрицательный Положительный
EMA Отрицательный Отрицательный
Цитокератин Отрицательный Отрицательный
NSE Положительный
Synaptophysin Положительный
Хромогранин Отрицательный

Таблица 4.

Отличительные признаки аденомы коры надпочечников и карциномы коры надпочечников.

\ n \ n \ n \ n

7. Заключение

\ n

Надпочечники играют важную роль в поддержании нормального гемостаза. Однако три слоя коры надпочечников, клубочковая зона, фасцикулярная зона и ретикулярная зона, секретируют важные гормоны, которые участвуют в балансе жидкости и электролитов, регулируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, выработку глюкокортикоидов и синтез половых гормонов.Эти гормоны играют важную роль в поддержании нормального гомеостаза организма. Известно, что различные поражения надпочечников, как доброкачественные, так и злокачественные, вызывают нарушения во внутренней среде нашего тела. Поэтому важно знать физиологию, а также различные типы расстройств, с которыми можно столкнуться, чтобы определить правильное ведение пациента. Также поражения надпочечников связаны с различными генетическими аномалиями, знание которых может быть использовано для изучения патогенеза и применения этих знаний для прогноза, а также для разработки таргетной терапии этих поражений.

\ n \ n

1. Общие сведения

\ n

Миома матки — распространенные доброкачественные мышечные опухоли матки. Он влияет на нормальную жизнь тысяч женщин детородного возраста, особенно женщин неевропейского происхождения, что может быть вызвано генетическими факторами и факторами окружающей среды. Обычно это не смертельно, но может вызывать серьезные клинические симптомы. Согласно прогнозам, распространенность миомы матки составляет около 70% в зависимости от популяции [1]. Клинические симптомы, вызванные миомой матки, включают боль или сдавление в области таза, аномальное маточное кровотечение, желудочно-кишечные проблемы и проблемы с мочеиспусканием.Он также вызывает осложнения при беременности и снижает фертильность. Поскольку эффективных медицинских методов лечения нет, инвазивные операции стали очевидным вариантом лечения этой опухоли.

\ n

Исследования всего генома миомы матки показывают, что существует множество новых путей передачи сигналов и роль генных сетей в развитии миомы матки. Не только по своему происхождению, транскриптомный и эпигенетический профили, а также влияние межклеточного матрикса участвуют в росте миомы матки [2].Кроме того, микроРНК играет роль в регуляции патогенеза миомы матки [3]. В настоящее время доступны многочисленные методы лечения миомы. Терапия включает консервативные препараты до инвазивных операций. До сих пор обычным лечением миомы матки было хирургическое вмешательство, но очевидны его негативные последствия для будущей фертильности. Поэтому выбор подходящей индивидуальной терапии и дополнительных модификаций в соответствии с ожиданиями пациента очень важен. Однако новые перспективные фармацевтические препараты имеют серьезные побочные эффекты, такие как нарушение функции печени, приливы, потеря плотности костной ткани, изменения эндометрия и невозможность попытки зачатия во время лечения [4].

\ n

Доказано, что ряд природных соединений эффективно лечит миому матки и облегчает их симптомы. В этом обзоре мы обсудим возможные доступные фитотерапевтические соединения, которые могут быть полезны пациентам с миомой матки, особенно тем, кто планирует зачать ребенка во время терапии или желает сохранить свою фертильность в будущем. Тем не менее, до сих пор нет значительных клинических данных. Поэтому настоятельно рекомендуется провести больше клинических испытаний с использованием этих соединений, прежде чем одобрять их широкое использование [5].

\ n \ n

2. Механизмы и передача сигналов в миоме матки

\ n

Поскольку патогенез миомы матки не до конца выяснен, многие исследования механизмов, вовлеченных в эту область, все еще продолжаются. Вовлеченные механизмы влияют на несколько категорий клеточных и тканевых функций. Предполагаемая идентификация стволовых клеток-предшественников миомы матки привела к образованию миомы и материнских соединений, что дает новые ключи к разгадке этиологии миомы матки [2].Существуют две гипотезы о механизмах развития миомы матки. Однако они могут тесно общаться друг с другом. Генетическая гипотеза сфокусирована в первую очередь на генах субъединицы 12 мутантного медиаторного комплекса (MED12) [6], предполагая, что она возникает в побочной популяции эмбриональных миобластов женской репродуктивной системы и впоследствии способствует возникновению множественных мелких и средних миом [2]. Большинство исследований миомы матки сосредоточено именно на соматических мутациях в гене MED12 [6, 7].По имеющимся данным, эта мутация подтверждена более чем у 70% пациентов с миомой матки в зависимости от разных популяций [6, 8]. В качестве альтернативы, одиночные и обычно крупные миомы индуцируются преимущественно эпигенетическими нарушениями в паровых клетках миомы матки, спровоцированными усиленной экспрессией гипометилирования ДНК в гене HMGA2 и эпигенетической дерегуляцией, усиленной гипоксией, напряжением мышц или нестабильностью / аберрациями хромосом (Таблица 1).

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

K \ n

\ n 9010 10]
Активация [11]

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

Куркумин Ресвератрол THSG Пикногенол \ nAnoectochilus formosanus \ n EGCG
Ингибирование,

Активация [12, 13, 14, 15] Ингибирование [16]
Активация
Снижение уровней экспрессии [17]
Подавление [18]
Подавление [19] Ингибирование [20]
Активация
PI3K ингибирование [21] ингибирование [22] ингибирование [23, 24 ] Активация [25] NA Активация [26]
Ингибирование [27]
NF-κB Ингибирование In hibition Подавление [16] Подавление [18] Активация [28]
Подавление [19, 29]
Подавление [20, 30]
STAT3 ингибирование ингибирование NA NA NA ингибирование [31]
AMPK Активация Активация Активация [32] Выражение [33] Активация [34] [35] Активация [36, 37]
Nrf2 Активация Активация Активация
[16, 32, 38]
NA NA Активация [39]
PPAR Активация [40] NA Подавление [41] Подавление [42] Активация [36] Активация
Подавление экспрессии гена \ n PD-L, IL-1, IL-6, TNF-a \ n \ n PD-L1, MMPs [43] \ n PD-L1 \ n NA \ n PD-L1, COX-2, TNF-α, CAK, MMP-9, и TRAP [29] Пролиферативные гены [44]
Активация экспрессии гена \ n Caspase-3, caspase-9 \ n \ n Caspase-3, caspase- 9 \ n Экспрессия белка, связанного с апоптозом [24] NA Антипролиферативные гены [45, 46] \ n BAX, p21, MDM2, и TP53I3 [30].
Антиоксидант Да [47] Да Да [48] Да [33, 49] Да [ 19] Да [50]
Противовоспалительное Да Да Да Да [51] Да [45] Да
Противораковый рост Да Да Да Да [52, 53] Да Да
Запрет производства ECM Да [54] Да Да NA NA Да [55, 56]

Таблица 1.

Сигнальные пути, экспрессия генов и активность, индуцированная натуральными продуктами куркумином, ресвератролом, THSG, пикногенолом, AFE и EGCG.

THSG: 2,3,5,4’-Тетрагидроксистильбен-2-O-β-глюкозид; EGCG: галлат эпигаллокатехина; PPAR: рецептор, активируемый пролифератором пероксисом; ECM: внеклеточный матрикс.

\ n

Жизненный цикл миомы матки делится на два этапа: трансформация и развитие доброкачественной опухоли [7, 57]. Мутации являются источником превращения нормальных стволовых клеток миометрия в аномальные клетки.Кроме того, некоторые другие факторы также могут вызывать иммунологические изменения [58], приводящие к измененной репарации ДНК и мутации клеток [59]. Наконец, сочетание раннего воздействия окружающей среды и гиперреактивности к эстрогену также может играть роль в развитии миомы [60].

\ n

Активные формы кислорода (АФК), образующиеся после воздействия окислительного стресса и / или гипоксии, связаны с активацией множества сигнальных молекул [61, 62, 63, 64, 65, 66]. Различные ферментные системы продуцируют АФК, включая митохондриальную цепь переноса электронов, цитохром P450, липоксигеназу, циклооксигеназу, комплекс НАДФН-оксидазы и пероксисомы [61].Гипоксия запускает множество ключевых адаптивных изменений, которые обеспечивают выживание клеток, включая ингибирование апоптоза, изменения метаболизма глюкозы и ангиогенные фенотипы [61]. Недавние исследования показали, что кислородное истощение стимулирует митохондрии к увеличению производства большего количества АФК, а затем активирует пути передачи сигналов, такие как индуцируемый гипоксией фактор (HIF) -1α, чтобы способствовать выживанию клеток и последовательному увеличению фиброзного роста [61].

\ n

Примечательно, что половые гормоны яичников играют важную роль в патофизиологии миомы матки [7, 67, 68].В первую очередь под влиянием полового гормона стволовые клетки миометрия трансформируются в патологические клетки и развиваются в очаги поражения матки [69]. Рост опухоли происходит за счет роста большого количества клеток и наращивания внеклеточного матрикса (ЕСМ) [70, 71]. Считается, что накопление и ремоделирование внеклеточного матрикса имеют решающее значение при фиброзных заболеваниях, таких как миома матки. Действительно, ECM играет важную роль в формировании основной структуры миомы. Жесткая структура внеклеточного матрикса может вызвать аномальное кровотечение и боль в области таза [70, 72].Следовательно, лучшее понимание накопления и ремоделирования ВКМ имеет решающее значение для разработки новых терапевтических средств для миомы матки. ЕСМ примерно в два раза больше объема миомы матки по сравнению со здоровым миометрием. ECM в основном состоит из различных типов коллагена, фибронектина и протеогликана [70, 71]. При ультрафильтрации было обнаружено, что различные волокна, образующие ECM, имеют аномальную структуру и отличаются от соответствующих волокон в неизмененной ткани [73].

\ n

Было показано, что эстроген стимулирует пролиферацию в зависимости от дозы и времени в клеточных линиях миомы матки [68, 74]. Эстроген (17β-эстрадиол) связывается с ядерным рецептором эстрогена (ER) -α, чтобы модулировать экспрессию протоонкогенов, цитокинов и факторов роста [75, 76, 77]. Клетки миомы матки более доступны для действия 17β-эстрадиола, чем нормальные клетки миометрия [78]. Хотя эстроген необходим для роста миомы матки, прогестерон в настоящее время считается ключевым гормоном, инициирующим патологическую дифференцировку и рост миомы матки [7].Эстрадиол обладает толерантным действием на рост миомы матки, опосредованный прогестероном. Кроме того, комбинация эстрогена и прогестерона значительно увеличивала клеточную экспрессию маркера пролиферации Ki-67 [79] и накопление ECM из-за ускоренного синтеза коллагена типа 1 и типа 3 [80] . Исследования Ishikawa et al. показали, что сочетание эстрогена и прогестерона увеличивало размер миомы матки более чем в 3 раза по сравнению с таковыми, получавшими только эстрадиол, или необработанной контрольной группой на модели ксенотрансплантата [67].Эти результаты подчеркивают важную роль прогестерона в росте миомы матки.

\ n

Кроме того, нарушение рецепторов стероидных гормонов может быть первичной предпосылкой для развития миомы матки [81]. Опосредованная аденовирусом доставка доминантно-негативного гена ER-α устраняет экспрессию регулируемых эстрогеном и прогестероном генов в клетках лейомиомы матки in vitro и сокращает миомы матки in vivo [82, 83]. Стероидные гормоны могут влиять на клетки миомы матки разными механизмами, включая паракринную [7].Стероидные гормоны стимулируют экспрессию цитокинов и факторов роста. Последовательно индуцированные цитокины и факторы роста влияют на сигнальные пути, рост и выживаемость клеток миомы матки. Они также регулируют ангиогенез и образование ECM [84]. Следовательно, это влияет на рост и выживание клеток миомы матки и на накопление внеклеточного матрикса. ЕСМ может служить резервуаром для факторов роста и цитокинов, повышая их стабильность и расширяя их влияние [70].

\ n

В процессах образования миомы матки участвуют различные факторы роста и сигнальные пути [71, 84].Поскольку один из наиболее важных факторов роста влияет на развитие миомы матки, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) стимулирует прогрессирование миомы матки [71]. Передача сигналов TGF-β связана с другими различными путями, такими как путь Smad, фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) / Akt / мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих, сигнальный каскад митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK, ERK1 / 2) и фокальный киназа адгезии (FAK) [71]. Экспрессия TGF-β значительно увеличивается в клетках миометрия, когда они непосредственно контактируют с опухолью миомы матки [85].TGF-β1 стимулирует экспрессию металлопротеиназы-2 ( MMP-2 ), MMP-9 и ассоциированного с мембраной ингибитора MMP ( RECK ) [86]. TGF-β также модулирует продукцию ECM посредством взаимодействия с фактором роста и интегринами [87, 88].

\ n

Помимо TGF-β, инсулиноподобный фактор роста – 1 (IGF-1) является еще одним фактором роста, который играет жизненно важную роль в патогенезе миомы матки [89]. Исследования Boehm et al. показали, что в миоме матки увеличивается экспрессия IGF-1, чем в нормальном миометрии [90].Модель на животных крысы Eker также показала повышенную регуляцию IGF-1 в ткани миомы матки [91]. Мы показали, как IGF-1R накапливается в первичных клеточных линиях миомы матки в ответ на IGF-1, регулирующий пролиферацию клеток [12]. Эстроген индуцирует активацию ERK1 / 2 и накопление IGF-I, клеточного цикла, регулирующего транскрипционный фактор A-Myb, для стимуляции прогрессирования клеточного цикла миомы матки в клеточных линиях лейомиомы матки человека [92]. Кроме того, гормон роста стимулирует выработку IGF-1, способствуя пролиферации клеток и подавляя апоптоз миомы матки [93, 94].

\ n

Передача сигналов Wingless-type (Wnt) / β-catenin также играет роль в функции соматических стволовых клеток как в миометрии, так и в ткани миомы матки [7]. Паракринная активация пути Wnt / β-катенин в стволовых клетках миомы матки может стимулировать рост опухоли [95]. Активин А, продукт макрофагов, также может играть решающую роль в биологии миомы матки. Активин А является ответом на различные иммунологические действия, включая трансформацию клеток, ведущую к развитию опухоли [58, 96]. Взаимодействия между путями Wnt / β-катенина и TGF-β, а также со стероидами и факторами роста вызывают клональное образование фиброидных опухолей матки и считаются основой современной гипотезы биологии миомы матки [7, 97] .

\ n

Генетика миомы матки и этиология эпигенетических процедур сначала имеют много особенностей, затем становятся очень похожими и частично совпадают из-за близости их генетической сети и эпигенетической среды. Исследование этиологии миомы матки с целью выяснения новых стратегий профилактики и лечения этого распространенного заболевания [2].

\ n \ n

3. Лечение миомы матки

\ n

Поскольку естественная причина миомы матки не известна, миомэктомия или гистерэктомия в определенных условиях становятся основой лечения [98].Генетические факторы, эпигенетические факторы и несколько патогенных факторов, таких как половые гормоны, факторы роста, цитокины, хемокины и компоненты внеклеточного матрикса, все они вовлечены в развитие и рост миомы матки [99, 100]. Хотя предлагалось хирургическое вмешательство, это не привлекательный выбор из-за серьезных последствий, особенно для пациентов, желающих сохранить свой потенциал фертильности [100].

\ n

Исследования Эль Андалуси и др. [101] указывают на то, что мутация MED12 представляет собой потенциал дисрегуляции Wnt4 / β-catenin для трансформации клеток [101].Нарушение регуляции Wnt4 / β-catenin влияет на передачу сигналов mTOR и вызывает отмену аутофагии, пролиферацию клеток и туморогенез [101]. Заглушенный ген MED12 снижает пролиферацию клеток миомы матки [97]. В 2020 году Али и др. также обнаружили, что ядерная транслокация β-catenin вносит вклад в фенотип миомы матки, а передача сигналов β-catenin модулируется активностью эстрадиола и гистондеацетилаз [102]. Кроме того, путь Wnt / β-catenin приводит к увеличению уровней TGF-β3 [7, 71]. Как мы обсуждали выше, различные изоформы TGF-β могут играть решающую роль в развитии миомы матки.Исследования, в которых использовались агенты против миомы матки, вызывают ослабление этого пути за счет снижения сигнала TGF-β3 и экспрессии белка, что приводит к снижению канонической передачи сигналов TGF-β [103]. Следовательно, канонический путь Wnt был предложен как потенциальная терапевтическая мишень для лечения миомы матки [104].

\ n

Было показано, что пролиферация миомы матки чувствительна к агонистам GnRH [105, 106] или антагонистам рецепторов эстрогена. Таким пациентам может быть назначено гормональное лечение агонистами гонадолиберина, включая Lupron, Synarel и Zoladex, и / или ингибиторами ароматазы, такими как анастрозол (Arimidex®), летрозол (Femara®), экземестан (Aromasin®), ворозол (Rivizor®), форместан (Лентарон®), фадрозол (Афема®) и тестолактон (Теслак®).Лечение такими препаратами, как тамоксифен, также может уменьшить размер миомы матки [106]. Кроме того, использование доминантно-негативного ER-α, экспрессирующего аденовирус, снижает ER-α, чтобы остановить рост миомы в мышиной модели, что может обеспечить дополнительное лечение [107]. Кроме того, было показано, что альтернативная медицина улучшает симптомы миомы матки [108, 109, 110].

\ n

В качестве альтернативы было предложено несколько натуральных продуктов для лечения миомы матки, основанных на их естественных противовоспалительных, антипролиферативных и антиангиогенезных свойствах.Мы обсудим механизмы в следующих разделах.

\ n \ n

3.1 Куркумин

\ n

Куркумин — желтый активный природный полифенол многолетнего растения Curcuma longa, , широко известного как куркума. Кроме того, куркумин обычно входит в состав пищевых приправ, косметики или травяных добавок. В течение десятилетий он традиционно использовался в азиатских странах как лечебное растение из-за его антимикробных, противовоспалительных, противоопухолевых и антимутагенных свойств [111].Куркумин оказывает множество лечебных эффектов, таких как подавление тромбоза [112], снижение холестерина в крови [113, 114] и уменьшение инфаркта миокарда [115]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что куркумин подавляет рост нескольких линий опухолевых клеток [116, 117]. В целом, куркумин эффективен против множества воспалительных заболеваний и модулирует сигнальные пути множества клеток. Однако до сих пор не совсем понятно, какой сайт связывания или рецептор для него. Исследования in vitro показывают, что куркумин может взаимодействовать с интегральными компонентами клеточных сигнальных путей и, следовательно, может иметь фармакологическое значение.Однако лишь ограниченные исследования показали функциональные последствия взаимодействия куркумина [118]. Механизмы подавления опухоли куркумина аккредитованы путем модуляции множества мишеней, играющих важную роль в росте опухоли [119, 120, 121, 122]. Эти мишени включают факторы транскрипции, рецепторы, киназы, цитокины, ферменты и факторы роста. Таким образом, было продемонстрировано, что куркумин подавляет рост нескольких линий опухолевых клеток [123]. Он также подавляет рост клеток миомы матки, хотя до сих пор нет отчета, описывающего точный механизм его ингибирования.

\ n

Рисунок 1.

Сигнальные пути, с помощью которых куркумин индуцирует биологическую активность в клетках. Куркумин связывается с неидентифицированным сайтом связывания на клеточной поверхности, чтобы активировать каскад ERK1 / 2. С другой стороны, в дополнение к подавлению активации NF-κB, он ингибирует индуцированную сложным эфиром форбола активацию NF-κB и ERK1 / 2. Куркумин также активирует активацию SAPK / JNK и зависимый от каспазы-3 и -9 апоптоз в раковых клетках, включая клетки миомы матки. Куркумин подавляет продукцию ЕСМ, индуцированную TGF-β.Он также уменьшает воспаление и вызывает апоптоз.

\ n

Рисунок 2.

Ресвератрол / THSG активирует сигнальные пути в клетках миомы матки. Рецептор стильбена присутствует на интегрине αvβ3, с помощью которого ресвератрол активирует ERK1 / 2 и индуцирует накопление СОХ-2 в ядре. С другой стороны, 2,3,5,4′-тетрагидроксистильбен-2-O-β-глюкозид (THSG) имеет аналогичную химическую структуру и предположительно связывается с интегрином αvβ3, чтобы активировать путь передачи сигнала. В раковых клетках, обработанных ресвератролом, pERK1 / 2 также перемещается в ядро ​​клетки и образует комплексы с индуцибельным ЦОГ-2.Фосфорилированный ERK1 / 2 также перемещается в ядро ​​клетки и образует комплекс с индуцибельным СОХ-2 в раковых клетках, обработанных ресвератролом. Ресвератрол индуцирует фосфорилирование p53 в комплексе с Ser15 и p53-зависимую антипролиферацию. Блокирование индуцированного ресвератролом накопления ЦОГ-2 в ядре ингибирует фосфорилирование р53 и антипролиферацию.

\ n

Куркумин ингибирует индуцированную сложным форболом активацию NF-κB и ERK1 / 2 [9, 10]. С другой стороны, он вызывает апоптоз через активацию ERK1 / 2 или SAPK / JNK в раковых клетках [11].Роль ERK1 / 2 активации в раковых клетках, обработанных куркумин является спорным [124]. Куркумин подавляет фиброз эндотелиальных клеток и подавляет пролиферацию фиброидных клеток матки за счет регуляции пути апоптоза, а также снижает выработку фибронектина, составляющего ЕСМ (рис. 1). Также было показано, что куркумин ослабляет TGF-β-индуцированный переход от эндотелия к мезенхиме [125]. Экстракты из Curcuma zedoaria подавляют пролиферацию клеток миомы матки по сравнению с нормальными клетками миометрия [126].С другой стороны, он стимулирует экспрессию каспазы-3 и каспазы-9 в клетках миомы матки. Куркумин представляет собой новое направление в лечении миомы матки [127].

\ n

Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), является лиганд-зависимым фактором транскрипции суперсемейства ядерных гормональных рецепторов. Он экспрессируется тканеспецифическим образом и играет важную роль в дифференцировке адипоцитов [128, 129]. PPARγ оказывает противовоспалительное, противоопухолевое действие и эффекты чувствительности к инсулину и участвует в контроле, пролиферации и дифференцировке клеточного цикла.Звездчатые клетки печени представляют собой тип гепатоцитов, ответственных за фиброз при повреждении печени и могут привести к хроническому повреждению печени и циррозу. Куркумин индуцирует и активирует PPARγ в звездчатых клетках печени крыс [40]. Куркумин значительно увеличивает пролиферативное ингибирование звездчатых клеток PPARγ. [40]. Кроме того, куркумин также усиливает активность PPARγ в клеточных линиях рака толстой кишки человека за счет снижения экспрессии циклина D1 и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), тем самым нарушая клеточный цикл [130].Эти два ингибирующих эффекта зависят от активации PPARγ. Исследование Takashi Takeda et al. показали, что миома матки может иметь общие патогенные характеристики с развитием метаболического синдрома [131]. PPARγ также фактически участвует в передаче сигналов инсулина. Агонист PPARγ, тиазолидиндион, использовался для лечения пациентов с диабетом II типа [129]. Тиазолидиндион можно использовать для предотвращения прогрессирования атеросклероза и метаболического синдрома [132]. С другой стороны, куркумин напрямую подавляет пролиферацию миомы, а активация PPARγ, вызванная куркумином, также может предотвращать метаболический синдром и косвенно подавлять рост миомы [132].Однако, поскольку эти результаты были основаны на экспериментах in vitro, , это вызвало опасения по поводу ограничений наблюдения. Позже Kenji Tsuiji et al. разработали новую модель миомы матки in vivo для изучения ингибирования куркумином клеток лейомиомы крысы (ELT-3) [132]. IC50 индуцированной куркумином антипролиферации в клеточных линиях миомы матки составляет 20 мкМ, однако, когда соответствующие пациенту клетки миометрия подвергались воздействию эквивалентных концентраций куркумина, статистически значимого ингибирования роста не наблюдалось [127].

\ n

Исследования показали, что скорость всасывания куркумина в кишечнике очень низкая [133, 134, 135, 136]. Аналогичные опасения вызывали и другие лекарственные травы, такие как ресвератрол, обсуждаемый в следующем разделе. Таким образом, необходимо принимать некоторые модификации куркумина, чтобы поддерживать его высокую концентрацию в крови. Сообщалось о некоторых исследованиях, касающихся увеличения абсорбции и биодоступности куркумина. Например, совместное применение куркумина и пиперина может увеличить биодоступность куркумина [135].Другая стратегия — разработать новые аналоги куркумина с более высокой способностью подавлять рост клеток. Было показано, что одно такое соединение, GO-Y030, в нескольких линиях раковых клеток проявляет в 8-40 раз больший потенциал ингибирования роста, чем куркумин [137, 138]. Может быть полезно использовать соединение для клинического лечения миомы матки.

\ n \ n \ n

3.2 Ресвератрол

\ n

В последние годы полифенолы привлекали своим антиоксидантным действием при хронических заболеваниях человека, вызывающих воспаление, таких как сахарный диабет, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и рак [136] .Ресвератрол — один из хорошо изученных стильбенов, который содержится в арахисе, винограде и некоторых ягодах. Это растительный продукт в ответ на экологический стресс, инфекцию патогенными микроорганизмами и ультрафиолетовое излучение [127]. Ресвератрол известен как химиопрофилактический препарат, подавляющий DMBA-индуцированный протоковый рак молочной железы [140] и рак кожи, вызванный ультрафиолетовым светом (УФ) [141] на моделях мышей. Ресвератрол вызывает р53-зависимый апоптоз в нескольких линиях раковых клеток человека, включая клетки рака щитовидной железы, простаты и груди [13, 142, 143, 144, 145].Он также индуцирует независимую от р53 антипролиферацию раковых клеток [14, 146, 147, 148]. Ресвератрол был рекомендован в качестве молекулы реверсии при множественном лекарственно-устойчивом раке молочной железы [149]. Ресвератрол безопасен и хорошо переносится пациентами, с общими побочными эффектами, включая тошноту, диарею и потерю веса [150].

\ n

Хотя поверхностные рецепторы, участвующие в передаче сигнала ресвератрола, еще предстоит идентифицировать, ресвератрол связывается с поверхностным интегрином αvβ3, чтобы активировать ERK1 / 2 и пролиферацию антител в раковых клетках [13, 145, 151] (рис. 2).Интегрин αvβ3 также участвует в фосфорилировании AKT [15, 152]. Ресвератрол ингибирует сигнальный путь PI3K-AKT, вызывая антипролиферацию [22] или другие биологические активности, такие как активация тучных клеток, опосредованная IL-33 [153].

\ n

Сверхэкспрессия интегрина αvβ3 наблюдается в нескольких типах солидных опухолей [154, 155] и в быстрорастущих эндотелиальных клетках [154, 155]. Наши исследования показывают, что интегрин αvβ3 сверхэкспрессируется в первичных клеточных линиях миомы матки [12]. Интегрин αvβ3 сверхэкспрессируется в первичной миоме матки человека Случай 016 и Случай 018 по сравнению с нормальными клетками случая 003 [12].Следовательно, это идеальная мишень для ресвератрола, который, как было показано, связывается с рецептором интегрина αvβ3 [13]. Интегрины не являются классическими сигнальными рецепторами, поскольку не обладают ферментативной активностью. Передача сигналов интегринов зависит от аллостерического поведения рецепторов, их способности концентрироваться в зонах адгезии и привлечения в эти зоны множества других компонентов адгезии с образованием сложных адгезий клеток на основе интегрина [156, 157]. Многие адгезивные компоненты представляют собой ферменты, которые взаимодействуют с классическими сигнальными путями.Ресвератрол регулирует передачу сигнала через интегрин αvβ3 в клетках миомы матки человека. Ресвератрол ослабляет экспрессию интегрина αv и интегрина β3 в первичных клетках миомы матки в случаях 016 и 018, но не в нормальных клетках миометрия. Ресвератрол индуцирует активацию ERK1 / 2 в клетках миомы матки [12]. Однако конститутивное фосфорилирование AKT в клетках миомы матки ингибировалось ресвератролом.

\ n

Передача сигналов и функция интегрина сильно зависят от перекрестных помех с другими путями передачи сигналов, особенно путями передачи сигналов фактора роста [158, 159, 160].Помимо аберрантной экспрессии интегрина, IGF-1R в большей степени экспрессируется в миоме матки по сравнению с нормальными тканями [161], что указывает на то, что IGF-1 также может участвовать в аномальной пролиферации [92, 162]. IGF-1 связывается с IGF-1R, чтобы активировать расположенный ниже по течению AKT, который является целью ресвератрола. Ресвератрол не ингибировал фосфорилирование IGF-1R в первичных клетках миомы матки [12]. Эти результаты предполагают, что действие ресвератрола на IGF-1R-зависимую передачу сигнала ниже IGF-1R на уровне Akt [12].Аналог ресвератрола, птеростильбен (3 ‘, 5’-диметокси-ресвератрол) нацелен на сигнальный путь mTOR / PI3K / Akt, нарушая потенциал митохондриальной мембраны и вызывая апоптоз [163].

\ n

мРНК IGF-I значительно выше экспрессируется в клетках лейомиомы, чем в клетках миометрия [12]. IGF-1 стимулирует фосфорилирование IGF-1R, но его действие блокируется предварительной обработкой ресвератролом. Эффект роста IGF-1 может быть снижен ресвератролом [164]. Ресвератрол ингибирует, соответственно, накопление и пролиферацию фосфорилированного IGF-1R, индуцированного IGF-1 [12].IGF-1 усиливает пролиферацию клеток лейомиомы и тем самым ускоряет прогрессирование миомы матки. Таким образом, ресвератрол через механизм, участвующий во взаимодействии между интегрином αvβ3 и IGF-1R-чувствительными путями передачи сигнала, вызывает антипролиферацию в миоме матки.

\ n

Стероидные гормоны и гормон щитовидной железы стимулируют экспрессию TGF-β [165]. Ресвератрол блокирует экспрессию и функции TGF-β [166]. Перекрестная связь между сигнальными путями TGF-β, интегринами и ECM [88] важна для роста миомы матки.Оба Агарвала обсуждали способность ресвератрола влиять на образование и отложение ВКМ при множественных заболеваниях в своей обзорной статье [53]. Ресвератрол подавляет не только экспрессию фибронектина, фибромодулина, бигликана и коллагена I и III типов, но и уровень их белка в различных клеточных линиях [43]. Ресвератрол также снижает накопление белка MMP-9, но увеличивает белок TIMP2 в клетках ELT-3 и здоровых гладкомышечных клетках матки [43].

\ n

Ресвератрол подавляет фосфорилирование TGF-β нижестоящей молекулы AKT.Исследования конфокальной микроскопии показали, что ресвератрол ингибирует ядерную транслокацию pAKT в клетках миомы матки. С другой стороны, ресвератрол не препятствует ядерной транслокации pAKT в нормальных гладкомышечных клетках матки, даже несмотря на то, что количество перемещаемых pAKT ограничено [12]. Ресвератрол снижает клеточные уровни фосфорилированной / активной формы антиапоптотической киназы AKT в раковых клетках матки [167]. Последовательно обработка ресвератролом снижает эндогенный белок циклооксигеназы-2 (COX-2) и продуцирует PGE2 и PGF2α [167].Данные указывают на то, что эндогенный ЦОГ-2 участвует в воспалении, поэтому ресвератрол ингибирует сигнальный путь AKT и активность ЦОГ-2, вызывая противовоспалительное действие, которое играет жизненно важную роль в росте миомы матки.

\ n

β-катенин модулирует и стимулирует обновление стволовых клеток [168]. Регуляция биологических функций β-катенина очень сложна и до конца не изучена. Белки Wnt связываются со специальным рецептором на клеточной поверхности, Frizzled, где он способствует активации каскада белков, который приводит к снижению деградации β-катенина в цитозоле и снижает уровни β-катенина в ядрах [7, 95].Повышенная экспрессия β-катенина наблюдается в миоме матки по сравнению с образцами соседнего миометрия [169]. Стероиды яичников взаимодействуют с путем Wnt / β-катенин для ускорения туморогенеза [168]. Наши исследования также показывают, что гормон щитовидной железы увеличивает накопление β-катенина в ядре, таким образом, зависит от β-катенина экспрессия и пролиферация генов [170, 171]. Ресвератрол снижает экспрессию и накопление β-катенина в ядрах.

\ n

Экспрессия индуцированных ресвератролом проапоптотических генов, таких как COX-2 и p21 , индуцируется в клетках миомы матки.С другой стороны, экспрессия пролиферативных (антиапоптотических) генов либо подавлялась, например, BCL2 и CDKN2, , либо не изменялась, как Cyclin D1 и PCNA . Проапоптотические белки, такие как каспаза 3 и каспаза 9, также были увеличены в обработанных ресвератролом клетках [12]. ЦОГ-2, индуцированный ресвератролом, способствует р53-зависимой антипролиферации [172, 173]. Таким образом, ресвератрол вызывает антипролиферацию клеток миомы матки [12]. Kim et al.также продемонстрировали экстракцию лекарственного средства на травах, Scutellaria barbata D. Don ( Lamiaceae ), подавляет экспрессию IGF-I [174] и подавляет пролиферацию клеток лейомиомы. Scutellaria barbata D. Don ( Lamiaceae ) индуцирует маркеры дифференцировки гладкомышечных клеток матки в гладкомышечных клетках матки и гладкомышечных клетках лейомиомы матки, таких как α-актин гладких мышц (α-SMA), кальредуктин h2 и циклин p27. -зависимый ингибитор киназ.Напротив, генные продукты, связанные с фазой G1 клеточного цикла, такие как циклин E и cdk2, не подвергаются воздействию Scutellaria barbata D. Don ( Lamiaceae ) [175]. Эти наблюдения согласуются с нашими исследованиями. Экспрессия антиапоптотических генов, таких как BCL2 и CDKN2 , подавлена ​​или немодифицирована Cyclin D1 и PCNA [12].

\ n

Эстроген стимулирует пролиферацию клеток рака груди [176, 177], рака эндометрия [178, 179] и клеток лейомиомы [180].Эстроген также стимулирует рост клеток миомы матки [12]. Ресвератрол может подавлять эстроген-зависимый рост рака [176] и подавляет пролиферацию шести чувствительных случаев миомы матки как в отсутствие, так и в присутствии эстрадиола [12]. Эти результаты показывают, что подавляющий эффект ресвератрола на рост миомы матки может не проходить через ER-α.

\ n

Было показано, что иммуномодулирующий фактор, контрольная точка PD-1 / PD-L1, играет важную роль в патогенезе миомы матки.Они также атакуют внимание как терапевтические цели. Ресвератрол подавляет экспрессию PD-L1. В присутствии гормона щитовидной железы ресвератрол улавливает PD-L1 в цитозоле, в то время как индуцированный ресвератролом COX-2, индуцибельный коактиватор транскрипции [181], улавливается индуцированным тироидным гормоном PD-L1 в цитозоле [173]. ].

\ n

Итак, в первичной культуре клеток пациентов с первичной миомой матки, чувствительной к ресвератролу, ресвератрол может подавлять пролиферацию миомы матки, индуцировать апоптоз и передавать интегрин-зависимую передачу сигналов αvβ3.Путь трансдукции способствует остановке клеточного цикла миомы матки. Кроме того, ресвератрол подавляет активацию IGF-1R-зависимых путей передачи сигнала, которые играют важную роль в пролиферации миомы матки. Ресвератрол может подавлять или не подавлять экспрессию генов пролиферации. Ресвератрол также вызывает экспрессию p21 и COX-2. Анализ содержания ДНК в пятне PI показывает, что ресвератрол индуцирует остановку клеточного цикла миомы матки в популяции суб-G1 [12].Перекрестное взаимодействие между интегрином αvβ3 и IGF-1R играет решающую роль в индуцированном ресвератролом антиросте миомы матки. Кроме того, ресвератрол подавляет пути передачи сигналов и экспрессию генов, зависящих от TGF-β и β-катенина. Таким образом, ресвератрол может эффективно предотвращать чрезмерный рост лейомиомы и лечить миому матки.

\ n \ n \ n

3.3 Экстракт He-Shou-Wu, 2,3,5,4′-Тетрагидроксистильбен-2-O-β-глюкозид

\ n

Стилбен глюкозид 2,3,5,4 ‘ -тетрагидроксистильбен-2-O-β-D-глюкозид (THSG) является одним из основных биологически активных компонентов Polygonum multiflorum Thunb (He Shou Wu).Это гликозилированный ресвератрол, который используется в качестве лекарства против старения [182]. THSG эффективно подавляет экспериментальный колит, снижая уровень свободных радикалов кислорода и азота [48]. Также было показано, что он оказывает защитное действие на кардиотоксичность, вызванную доксорубицином in vitro и in vivo [183]. THSG может также снижать уровни перекисного окисления в головном мозге мышей с болезнью Альцгеймера или церебральной ишемией-реперфузией. Введение THSG не только предотвращает дефицит обучающей памяти, но также обращает вспять дефицит обучающей памяти в мышиных моделях с болезнью Альцгеймера [184].

\ n

Механизм, вовлеченный в P. multiflorum -индуцированный антиатеросклероз, может быть вызван антагонистическим действием THSG на окисление липопротеинов, пролиферацию и снижение содержания оксида азота в гладкомышечных клетках коронарных артерий [185], что частично объясняет механизм антиатеросклероза Polygonum multiflorum . Недавно было обнаружено фармакологическое действие P. multiflorum на атеросклероз с помощью противовоспалительного и парного регуляции THSG в микробиоте у мышей ApoE — / — [186].Защитные эффекты THSG опосредуются модуляцией путей JNK, SirT1 и NF-κB [187] (Рисунок 2). Как ресвератрол, THSG может активировать пути передачи сигнала как AMPK. Лечение THSG снижает LPS-индуцированный нейровоспалительный ответ, и что механизм, с помощью которого THSG вызывает противонейровоспалительные эффекты, может включать сигнальные пути Nrf2 / AMPK [38]. Следовательно, лечение THSG приводит к снижению уровня продукции iNOS, TNF-α и IL-6 [184]. THSG-индуцированные нейропротективные эффекты осуществляются через передачу сигналов Akt и активность TrkB [51].THSG обладал противовоспалительным действием, что также может быть связано с ингибированием активности и экспрессии фермента COX-2 [188].

\ n

Будучи гликозилированным аналогом ресвератрола, THSG имеет те же эффекты, что и ресвератрол. Исследования показывают, что ресвератрол значительно стимулирует пролиферацию клеток фибробластов десны человека при низкой концентрации (10 мкМ), но значительно ингибирует пролиферацию клеток при высоких концентрациях (100 и 200 мкМ). С другой стороны, THSG значительно усиливает рост фибробластов десен человека, когда концентрация превышает 25 мкМ, и не проявляет никакого цитотоксического действия в отношении фибробластов десен человека [151].Доказано, что THSG не может вызывать цитотоксичность в нормальных клетках человека. Хотя исследований, посвященных влиянию THSG на миому матки, нет, он должен быть более эффективным, чем ресвератрол. THSG может не проникать в клетки, чтобы индуцировать супероксид, который вызывает цитотоксичность для клеток. Однако исследования также показывают, что неочищенный экстракт может вызывать повреждение гепатоцеллюлярных клеток.

\ n \ n \ n

3.4 Пикногенол, экстракт коры французской морской сосны

\ n

Пикногенол — это стандартизированный экстракт коры французской морской сосны.Пикногенол состоит из флавоноидов, в основном проантоцианидинов, и фенольных соединений. Это известный мощный антиоксидант [49]. Из-за основной химической структуры его компонентов наиболее очевидной особенностью пикногенола является его сильная антиоксидантная активность. Фактически, фенольные кислоты, полифенолы и, в частности, флавоноиды состоят из одного или нескольких ароматических колец, содержащих одну или несколько гидроксильных групп. Следовательно, композиции потенциально способны гасить свободные радикалы путем образования резонансно-стабилизированных феноксильных радикалов [189].Пикногенол — сильный антиоксидант, который может влиять на различные метаболические пути, и он играет важную роль при заболеваниях, связанных с окислительным стрессом. Гипергликемия характерна для диабетической нефропатии и вызывает апоптоз клеток почечных канальцев. Было продемонстрировано, что пикногенол значительно подавляет морфологические изменения, вызванные высоким содержанием глюкозы, и снижение жизнеспособности клеток, связанное с цитотоксичностью в клетках почечных канальцев, обработанных высоким содержанием глюкозы [49]. Пикногенол способен защищать апоптоз, вызванный высоким уровнем глюкозы, повышая уровень соотношения белков Bcl2 / Bax.Комбинированное лечение пикногенолом и метформином улучшает уровень глюкозы в крови, реактивность сосудов и гипертрофию левого желудочка у крыс с индуцированным диабетом [33]. Кроме того, комбинированное лечение увеличивает экспрессию AMPK, транспортера глюкозы 4 (GLUT4) и кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) в левом желудочке сердца. Однако комбинация этих вмешательств не продемонстрировала более высокой эффективности [33].

\ n

Пикногенол обладает антиоксидантной и противовоспалительной эффективностью в подавлении перекисного окисления липидов, общее количество активных форм, супероксид · O 2 , оксид азота NO · , пероксинитрит (ONOO ), провоспалительный индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) и ЦОГ-2 [49].Он также ингибирует ядерную транслокацию NF-κB [49]. Безопасность использования пикногенола подтверждается отсутствием побочных эффектов или изменений биохимии крови и гематологических показателей. Таким образом, пикногенол рекомендован как для профилактики, так и для лечения хронической венозной недостаточности и связанных с ней венокапиллярных нарушений [190].

\ n \ n \ n

3.5 Лечебная орхидея

Экстракт Anoectochilus formosanus

\ n

Традиционная лекарственная трава, золотая нить ( Anoectochilus formosanus Hayata ) использовалась для лечения различных заболеваний в Азии. Экстракты A. formosanus (AFE) обладают гепатопротекторными, противовоспалительными и противоопухолевыми активаторами. AFE снижали уровень глюкозы в крови у мышей с гипергликемией, в то время как в контрольной группе изменений не было [191]. AFE и метформин в той же введенной дозе 50 мг / кг показали аналогичное действие на тест на внутрибрюшинную толерантность к глюкозе у гипергликемических мышей. Способность AFE улавливать свободные радикалы зависела от концентрации, и 200 мкг / мл AFE были способны снижать более 41% свободных радикалов [191].Иммуномодулирующий белок из A. formosanus (IPAF) стимулировал продукцию TNF-α и IL-1β, повышал экспрессию CD86, MHC II, IL-12 и Th2-ассоциированных цитокинов / хемокинов [28]. Он также усиливал фагоцитарную активность макрофагов [28]. AFE ингибировал конститутивную экспрессию PD-L1 и накопление его белка в раковых клетках. AFE также индуцировал экспрессию проапоптотических генов, но ингибировал пролиферативные и метастатические гены. Кроме того, он вызывал антипролиферацию раковых клеток.Результаты показали, что AFE не только снижает концентрацию глюкозы в крови, как метформин, но также демонстрирует его потенциальное использование в иммунной химиопрофилактике / терапии рака за счет гипогликемического эффекта, удаления ROS и подавления PD-L1 [191]. Кроме того, IPAF стимулировал экспрессию генов, связанных с сигналом TLR, и активацию NF-κB. IPAF может индуцировать классически активированную дифференцировку макрофагов посредством TLR4-зависимой активации NF-κB и обладает потенциалом IPAF для модуляции ответа Th2 [28].

\ n \ n \ n

3.6 Эпигаллокатехин галлат

\ n

Полифенол эпигаллокатехин галлат зеленого чая (EGCG) не проявляет цитотоксичности по отношению к нормальным клеткам, но вызывает апоптоз и подавление роста раковых клеток [192, 193]. EGCG подавляет рост клеток лейомиомы матки in vitro и in vivo . Использование экстракта зеленого чая с 45% содержанием EGCG продемонстрировало клиническую активность без побочных эффектов у женщин с симптомами миомы матки [194]. Однако есть несколько недостатков EGCG, включая низкую стабильность, низкую биодоступность и высокие метаболические превращения в физиологических условиях.Все это создает проблемы для его разработки в качестве терапевтического средства [194].

\ n

Путь передачи сигнала, с помощью которого EGCG вызывает остановку клеточного цикла и индукцию апоптоза, еще предстоит выяснить. Было постулировано несколько механизмов остановки клеточного цикла с помощью EGCG [195]. Фактор транскрипции, p53, регулирует гены, расположенные ниже по течению, важные для остановки клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза. Потеря p53 при многих формах рака приводит к нестабильности генома, нарушению регуляции клеточного цикла и ингибированию апоптоза [196].Клетки HuLM, обработанные EGCG, демонстрировали повышенную экспрессию нескольких генов, которые представляют путь p53, таких как BAX , p21 , трансформированные 3 клетки T3, двойная минута 2 ( MDM2 ) и опухолевый белок p53, индуцируемый белок 3 ( TP53I3 ). ) [30]. Сигнальный путь NF-κB был нарушен EGCG, а экспрессия bcl2A1, ключевого фактора пути NF-κB, была снижена в 11,8 раза в клетках HuLM миомы матки, обработанных 100 мкМ EGCG [30], по сравнению с необработанным контролем.

\ n

Семейство BCL включает проапоптотические члены и антиапоптотические члены, такие как BAX и BCL-2 соответственно. Эффекты апоптоза или дополнительных антиапоптозов зависят от баланса между BCL2 и BAX, а не только от количества BCL2 [197]. Лечение EGCG вызывает резкое снижение BCL2, в то время как BAX активирует его [30]. Кроме того, циклины D-типа посредством взаимодействия с CDK-образующими комплексы циклин d1-CDK4 / 6 в основном ответственны за управление клеточным циклом от фазы G1 к фазе S [198].Значительное снижение экспрессии CDK4 и PCNA наблюдалось в клетках HuLM миомы матки, обработанных EGCG [30].

\ n \ n

Опухоли коры надпочечников, феохромоцитомы и параганглиомы

Феохромоцитомы («опухоль темного цвета») — это опухоли хромаффинного происхождения, которые развиваются в надпочечниках. 1 Когда опухоль погружена в соли хромаффина или другие слабые окислители, она приобретает темный цвет. Большинство опухолей спорадические и доброкачественные. Сообщенная заболеваемость составляет около 0.4–9,5 на 10 6 человек. Опухоли чаще всего возникают в четвертом и пятом десятилетиях. Семейные опухоли развиваются в более молодом возрасте. Большинство семейных опухолей двусторонние, тогда как спорадические опухоли односторонние.

Пациенты обычно жалуются на пульсирующие головные боли, потливость, учащенное сердцебиение, боли в груди и животе. «Заклинания» могут длиться от 10 до 60 минут и могут запускаться при изменении положения.

Феохромоцитомы обычно образуют клеточные гнезда, состоящие из клеток с обильной базофильной цитоплазмой (рис. 3а).Ультраструктурные особенности включают плотные секреторные гранулы ядра (рис. 3b).

Рисунок 3

Феохромоцитома. ( a ) Опухолевые клетки имеют обильную базофильную цитоплазму. Отмечается отчетливый паттерн гнездования клеток (Zellballen). ( b ) Ультраструктурные особенности феохромоцитомы с обильными секреторными гранулами. Гранулы, не содержащие пинефрина, имеют ореол между плотным ядром и мембраной гранулы.

Злокачественные феохромоцитомы составляют лишь около 10% всех феохромоцитом.Признаки и симптомы аналогичны тем, что у пациентов с доброкачественными заболеваниями; однако продукция катехоламинов и степень гипертонии могут быть более выраженными при метастатическом поражении.

Визуализирующие исследования не позволяют отличить доброкачественные феохромоцитомы от злокачественных, если нет метастазов. КТ-исследования и йод-123-мета-иодобензилгуанидин очень полезны при визуализации, особенно при местно рецидивирующих или метастатических заболеваниях.

Злокачественные феохромоцитомы обычно больше опухоли, чем доброкачественные.Они могут быть более узловатыми, дольчатыми и иметь участки некроза. Они могут проникать в периадренальную жировую ткань. Метастатическое заболевание — самое надежное свидетельство злокачественности. 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45

Гистологические признаки, указывающие на злокачественность, включают капсульную инвазию, сосудистую инвазию, распространение в периадренальную жировую ткань, диффузный рост, некроз, веретенообразование опухолевых клеток, повышенная клеточность, выраженный ядерный плеоморфизм, макронуклеолы, усиление митозов, включая атипичные митозы, отсутствие или уменьшение гиалиновых глобул.

Сообщалось о снижении или отсутствии стентакулярных клеток в злокачественных феохромоцитомах. 1 Индекс маркировки MIB-1 может быть полезен при разделении доброкачественных и злокачественных феохромоцитом. Однако в некоторых более крупных исследованиях при использовании 2,5 или 3,0% пороговых значений чувствительность при выявлении подтвержденных злокачественных опухолей составляла лишь 50%.

Феохромоцитомы по шкале надпочечников (PASS) были разработаны Томпсоном, чтобы отличать доброкачественные феохромоцитомы от злокачественных. 46 Он использует такие особенности, как характер роста, некроз, клеточность, клеточная монотонность, веретенообразование опухолевых клеток, количество митозов, атипичный митоз, инвазия, ядерный плеоморфизм и гиперхромазия, чтобы попытаться разделить опухоли. PASS ≥4 означает более высокую вероятность злокачественного новообразования. Использование PASS не было подтверждено независимо в недавнем исследовании группы эндокринных патологов. 47 Недавно появились сообщения о других исследованиях злокачественных феохромоцитом. 34, 48, 49, 50 В предлагаемой системе Кимуры и др. 34 использовалась присвоенная оценка, которая в сумме дает максимум 10 иммунореактивности Ki-67 вместе с катехоламином и фенотипом.При оценке 7–10 у 100% пациентов были обнаружены злокачественные опухоли. 34

Параганглиомы (PGL) — это опухоли, возникающие из параганглии, которые распространяются вдоль парасимпатических нервов в голове, шее и средостении, а также вдоль симпатической цепи, такой как шейный, внутригрудной, надраневральный нижний парааортальный и мочевой пузырь. Хотя морфологическое различие между феохромоцитомами и PGLs затруднено, молекулярные различия между опухолями, возникающими в мозговом веществе надпочечников и других участках, более очевидны.Что касается злокачественности, то общее впечатление таково, что опухоли, возникающие в органах Цукеркандля вблизи бифуркации аорты, имеют самый высокий уровень злокачественности.

Гистопатологические признаки феохромоцитом и PGL включают главные клетки с базофильными или амфофильными клетками с обильной цитоплазмой и большими везикулярными ядрами (рис. 4а). Может присутствовать заметный Zellballen или паттерн гнездования клеток. Некоторые опухоли могут иметь скудную цитоплазму. Клеточный и ядерный плеоморфизм может быть заметным.Цитоплазматические гиалиновые глобулы присутствуют часто. Может присутствовать меланин-подобный пигмент. Митотические фигуры встречаются редко. В опухолях могут быть разбросанные ганглиозные клетки, что не указывает на сложную опухоль.

Рисунок 4

Забрюшинная параганглиома. ( a ) На срезе H&E показаны опухолевые клетки с умеренным количеством цитоплазмы и небольшими ядрами. ( b ) Иммуноокрашивание хромогранином A диффузно положительно в опухолевых клетках. Хромогранин А присутствует в секреторной грануле.( c ) Окрашивание синаптофизином показывает диффузное цитоплазматическое окрашивание опухолевых клеток. ( d ) Кислый белок S100 окрашивает стентакулярные клетки в опухоли.

Иммуногистохимические исследования показывают, что главные клетки опухолей положительны на хромогранин (рис. 4b) и синаптофизин (рис. 4c). Сустентакулярные клетки положительны для кислого белка S100 (рис. 4d). Отсутствие положительного результата на EMA помогает отличить феохромоцитомы от почечно-клеточного рака.Опухоли коры надпочечников положительны по мелану А, ингибину-, α и кальретинину и слабо положительны по кератину; но отрицательны для хромогранина A, тогда как феохромоцитомы и PGL положительны для хромогранина A и отрицательны для мелана A и кератинов.

Molecular Genetics

Феохромоцитомы, связанные с множеством наследственных состояний, включая множественную эндокринную неоплазию 2 типа (MEN2), болезнь Фон Хиппеля – Линдау (VHL), нейрофиброматозный тип 1 (NF1), наследственные PGL-синдромы и болезнь Стерджа – Вебера.Генетика этих нарушений представлена ​​в таблице 1. 51

Таблица 1 Наследственные состояния, связанные с феохромоцитомами и параганглиомами

Множественная эндокринная неоплазия 2 типа

Примерно у 50% пациентов с МЭН2 развиваются феохромоцитомы. De novo мутации зародышевой линии встречаются примерно в 6% случаев MEN2A и семейной медуллярной карциномы щитовидной железы и примерно в 50% случаев MEN2B.

Болезнь фон Хиппеля – Линдау

Частота феохромоцитом у пациентов с ВХЛ колеблется от 10 до 30% и ограничивается представителями рода 2.У пациентов с ВХЛ 1 типа с почечно-клеточным раком, гемангиобластомами и ангиомами сетчатки обычно не развиваются феохромоцитомы.

Нейрофиброматоз типа 1

Феохромоцитомы встречаются у 1–4% пациентов с NF1. NF1 несет 100% -ную пенетрантность болезни в семьях. Распространенность феохромоцитом у пациентов с NF1 выше, чем у населения в целом. 51

Наследственные синдромы параганглиомы

Частота мутаций сукцинатдегидрогеназы B (SDHB) и SDHD в феохромоцитомах составляет около 3–5%.Эти мутации гораздо чаще встречаются в параганглиомах или экстраадреналовых феохромоцитомах. Мутации SDHB были связаны со злокачественными параганглиомами (Таблица 1). Параганглиомы забрюшинного пространства с большей вероятностью будут иметь мутации SDHB, которые чаще связаны со злокачественными новообразованиями. Мутации SDHC чаще встречаются в параганглиомах головы и шеи, которые обычно являются доброкачественными. 52 Самая недавно описанная мутация SDH — это SDHAF2. 52 Ген, ответственный за эту мутацию (PGL2), первоначально назывался SDHS. 52

Распределение генетических аномалий между семейными и спорадическими феохромоцитомами и параганглиомами также разительно отличается. 51 Недавние исследования показали, что иммуногистохимический скрининг может использоваться для выявления мутаций в зародышевой линии SDHB, SDHC и SDHD 53 с использованием антител, о которых сообщила эта группа. Мутации DHAF2 связаны с опухолями области головы и шеи. 1 Спорадические опухоли окрашиваются положительно, тогда как опухоли с мутациями зародышевой линии отрицательны (рис. 5a и b).Для подтверждения результатов иммуногистохимии необходимо выполнить молекулярное секвенирование. 53

Рисунок 5

Иммуноокрашивание параганглиом на сукцинатдегидрогеназу B (SDHB). (a ) Опухоль дикого типа показывает диффузное цитоплазматическое окрашивание опухолевых клеток. ( b ) Опухоль с мутацией SDHB показывает отсутствие окрашивания в опухолевых клетках, тогда как эндотелиальные и некоторые стромальные клетки окрашиваются положительно.

Прогноз

Обычный прогноз злокачественных феохромоцитом составляет около 50% на 5-летнюю выживаемость.У некоторых пациентов может быть вялотекущее заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни более 20 лет.

Молекулярные маркеры

Сообщалось о ряде молекулярных маркеров в качестве маркеров злокачественности феохромоцитом. 38 К ним относятся белок теплового шока 9.0, обратная транскриптаза теломеразы человека, фактор роста эндотелия сосудов, фактор, индуцируемый гипоксией рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2- α , циклооксигеназа 2, тенасцин C, N-кадгерин- и пептид, производный от секретогранина II, EM66 .Практическое применение этих наценок потребует дополнительных исследований.

Выводы

Критерии Вейсса обычно используются для отделения аденом коры надпочечников от карцином. Новообразования коры надпочечников у детей сложнее диагностировать, и в этой возрастной группе сложнее отделить доброкачественные опухоли от злокачественных. Онкоцитарные и миксоидные варианты опухолей коры надпочечников встречаются нечасто. Для диагностики онкоцитарной карциномы коры надпочечников используются разные критерии.Феохромоцитомы и параганглиомы обычно положительны по хромогранину и синаптофизину, тогда как сустентакулярные клетки в обеих группах опухолей положительны по белку S100. Тщательный семейный анамнез и молекулярные анализы полезны при обследовании и диагностике семейных феохромоцитом и параганглиом. Мутации семейства генов SDH связаны с синдромом наследственной параганглиомы, а мутации SDHB, которые чаще встречаются в параганглиомах забрюшинного пространства, часто связаны со злокачественными опухолями.

Патология надпочечников

Указатель слайдов

1. Патология надпочечников RR Maronpot [email protected] Микрофотографии любезно предоставлены Национальной токсикологической программой (http://ntp.niehs.nih.gov)
2. Патология надпочечников • Нормальная гистология и физиология • Гиперплазия — Кора • Субкапсулярный • Кора — Медулла • Новообразование — Кора • Субкапсулярный • Кора — Медулла
3. Надпочечник крысы
4. Надпочечник мыши
5. • Надпочечники на 25% тяжелее у женщин • Нет четко видимой ретикулярной зоны у мышей Надпочечник мыши Ретикулярная зона надпочечников
6.Надпочечники X-зоны самок мыши • Уникальный для мышей • Появляется через несколько дней после рождения • Полностью развивается при отъеме X-Zone
7. Рост и инволюция X-зоны • У самок X-зона увеличивается в размере с максимумом примерно через 9 недель и постепенно регрессирует у девственниц и быстро после первой беременности • У мужчин зона X исчезает в период полового созревания (5 недель) без вакуолизации • Гонадэктомия у мужчин и женщин в препубертатном периоде задерживает инволюцию на несколько месяцев • Гистерэктомия вызывает дегенерацию зоны X и zona fasiculata
8.Зона X через 9 недель Надпочечник самки мыши
9. Жировая валюта ранней инволюции
10. Почти полная инволюция зоны X
11. Надпочечник взрослого самца мыши Нормальный самец мыши не имеет зоны X
12. Липогенный пигмент в a Надпочечник Swiss Mouse Встречается у крыс и мышей
13. Липогенный пигмент • Цероидный пигмент • В кортикальных клетках на кортикомедуллярном соединении • Связан с возрастом и возникает из-за большого количества липидов в надпочечниках • Может быть связан с зоной X у самок мышей
14.Отложение цероидного пигмента может быть усилено лечением (самка B6C3F1 — трикрезилфосфат)
15. Мышь B6C3F1, получавшая трикрезилфосфат
16. Цитоплазматическая вакуолизация (мультифокальная) Может быть связана с повышенной секрецией АКТГ Самка SD Высокая P450
17. Самка SD
18 Цитоплазматическая вакуолизация коры (диффузная) Харлан С.Д. Мужское 90-дневное исследование — п-хлор-А, А, А – трифтортолуол
19. Цитоплазматическая вакуолизация (диффузная)
20. Вакуоли состоят из микровезикулярного и макровезикулярного цитоплазматического жира
21.Могут возникать отдельные очаги жировых изменений
22. Кортикальные кисты Редко наблюдаются у мышей B6C3F1
23. Кистозная дегенерация Контрольная женщина SD Медуллярная гиперплазия Кистозная дегенерация
24. Кистозная дегенерация Кистозная дегенерация против очаговых жировых изменений
25. Кистозная дегенерация с геморрагией у мужчин F344 NaN хлорат
26. Атрофия коры надпочечников PCB118 Высокая доза SD у самок Уменьшена толщина кортикальных слоев
27. Также присутствует липогенный пигмент
28. Некроз коры головного мозга B6C3F1 мыши, получавшие в течение 90 дней 1-бромопропан (бипродукт обеззараживания воды)
29.Сосудистая эктазия Тромб F344
30. Сосудистая эктазия Самец F344, получавший кодеин (дифференциальный Dx = гемангиома)
31. Хроническое воспаление Мыши B6C3F1, получавшие в течение 90 дней 1-бромпропан (побочный продукт дезинфекции воды)
32. Инволюция X-зоны Смешанное воспалительное заболевание клеточный инфильтрат плюс минерализация. Хроническое воспаление. Мыши B6C3F1, получавшие в течение 90 дней 2-бромопропан (побочный продукт дезинфекции воды)
33. Часто встречаемость у мышей 2–14% в прошлых исследованиях NTP Дополнительный кортикальный узелок
34.Добавочный кортикальный узелок Самцы мышей B6C3F1 без лечения в ходе двухлетнего исследования
35. Патология надпочечников • Нормальная гистология и физиология • Гиперплазия — Кора • Субкапсулярный • Кора — Медулла • Новообразование — Кора • Субкапсулярный • Кора — Медулла
36. Субкапсулярный Гиперплазия Мыши B6C3F1, получавшие в течение 90 дней бромат натрия (бипродукт для дезинфекции воды)
37. Субкапсулярная гиперплазия • Часто, возрастная в надпочечниках мышей — частота от 60 до 90%; впервые наблюдается примерно через 4 месяца • Веретенообразные клетки типа A, полигональные клетки типа B или смешанная популяция типов A и типа B • Разрозненные агрегаты (обычно клетки типа A) • очаговые узелки (обычно клетки типа B)
38.Веретенообразные клетки типа A Полигональные клетки типа B
39. Веретенообразные клетки типа A Полигональные клетки типа B
40. Субкапсулярная гиперплазия (клетки типа B) Самец B6B3F1 мыши-носителя в хроническом исследовании
41. Кортикальная гиперплазия Женский SD Диоксин-исследование
42 .. Кортикальная гиперплазия — очаговое увеличение количества базофильных клеток
43. Кортикальная гипертрофия (обработанная женщина SD) Увеличение клеток; может быть связано с гиперплазией, но не в этом примере.
44. Гипертрофия коры (мужчина B6C3F1)
45.Медуллярная гиперплазия Автомобиль женский SD
46. Патология надпочечников • Нормальная гистология и физиология • Гиперплазия — Кора • Субкапсулярная • Кора — Медулла • Неоплазия — Кора • Субкапсулярная • Кора — Медулла
47. Исторические контрольные данные NTP Опухоли надпочечников (заболеваемость> 1%)
48. Субкапсулярная аденома Высокая доза женского B6C3F1 Субкапсулярная гиперплазия также присутствует
49. Хорошо очерченный узелок из низкодифференцированных клеток
50. Субкапсулярная аденома Более типичный пример, состоящий в основном из клеток типа B, обработанных мужским B6C3F1
51.Субкапсулярная аденома Более типичный пример, состоящий в основном из обработанных клетками типа B мужских особей B6C3F1
52. Субкапсулярная гиперплазия (клетки типа B) Самец-носитель мыши B6B3F1 в хроническом исследовании
53. Субкапсулярная карцинома Самка с высокой дозой B6C3F1 N-метилолакриламидное исследование
54. Постоянно преимущественно веретеновидных клеток типа А Субкапсулярная карцинома
55. Кортикальная аденома Низкая доза мужского B6C3F1
56. Кортикальная аденома Низкая доза мужского B6C3F1
57. Кортикальная аденома Низкая доза F344 мужской
58.Кортикальная карцинома, обработанная F344, крыса
59. Кортикальная карцинома
60. Доброкачественная феохромоцитома у мыши
61. Адреналин, хромагранин, катехоламин (тирозингидроксилаза), фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза,
62. Доброкачественная феохромоцитома, феохромоцитома,
, 62. Бенигнома, феромоцитома, мужская хромотомия,
. • Злокачественная феохромоцитома — Проникает в капсулу или кровеносные сосуды — Крайний плеоморфизм • Сложная феохромоцитома — Содержит нервные элементы
64. Злокачественная феохромоцитома Низкая доза мужской F344 Проникает в капсулу
65.Злокачественная феохромоцитома Низкая доза мужского F344 проникает в капсулу
66. Злокачественная феохромоцитома Клеточный плеоморфизм
67. F344 Крыса из исследования хронической мочевины
68. Сложная феохромоцитома • Симпатобласты мозгового вещества надпочечников, нейроблоциты, нейроблоциты, нейроблоциты, нейробластоциты, гангванисты могут развиваться в: Нервный компонент менее 80% • Если нервный компонент составляет 80% или больше, диагностируется нервная опухоль: — Нейробластома, ганглионеврома, параганглиома, шваннома
69.Сложная феохромоцитома, обработанная мужской B6C3F1
70. Комплексная феохромоцитома, мужское тело с высокой дозой F344 в исследовании побочного продукта дезинфекции воды
71. Нейрофибриллы Ганглиозные клетки
72. Нейробластома Низкая доза F344 мужской
73. Нейробластома
74. Нейробластома 156 Пожизненная неделя3.
75. Ганглионеврома Мужская высокая доза F344
76. Патология надпочечников • Нормальные гистология и физиология • Гиперплазия — Кора • Субкапсулярная • Кора — Медулла • Неоплазия — Кора • Субкапсулярная • Кора — Медулла
77.Спасибо за внимание

Клинико-патологические корреляты синдрома Кушинга надпочечников

Введение

Синдром Кушинга, впервые описанный в 1932 году, представляет собой хорошо известное клиническое заболевание, которое отражает хроническое воздействие на организм избыточных глюкокортикоидов из эндогенных или, чаще, экзогенных источников.1–5 Точные эпидемиологические данные по этой теме в настоящее время отсутствуют5. частота эндогенных случаев составляет от 2 до 3 случаев на миллион в год, при этом примерно 10% случаев приходится на детей.1–6 Распознавание синдрома Кушинга имеет решающее значение, поскольку общая смертность от умеренного до тяжелого гиперкортизолизма увеличивается вдвое из-за макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт) и инфекционных осложнений7. При использовании современных методов лечения уровень смертности после нормализации уровня кортизола уменьшается сообщалось, что они похожи на популяцию того же возраста.1–5,7

Эндогенный синдром Кушинга классически делится на кортикотропин-зависимый (АКТГ) и АКТГ-независимый гиперкортизолизм.1–12 Большинство случаев АКТГ-зависимого подтипа вызваны аденомой гипофиза, продуцирующей АКТГ, также известной как болезнь Кушинга (70% эндогенного синдрома Кушинга; таблица 1). 1–4 Другие случаи вызваны эктопическим АКТГ. секреция (10%) различных нейроэндокринных новообразований, включая параганглиому, феохромоцитому и нейроэндокринные опухоли различных участков (легкие, щитовидная железа, тимус, аппендикс и поджелудочная железа) .1–6 Редкие нейроэндокринные опухоли (<1%) также могут присутствовать при синдроме Кушинга когда они секретируют кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH).3, 10 В отличие от различных этиологий АКТГ-зависимого синдрома Кушинга, АКТГ-независимые случаи связаны с первичными кортизол-продуцирующими поражениями коры надпочечников (20%), которые могут возникать спорадически или на фоне редких генетических синдромов.8, 11 –13

Таблица 1

Обзор эндогенного Кушинга

Точное определение подтипов синдрома Кушинга важно для принятия решения о лечении и требует полной интеграции клинических, биохимических, визуализационных и патологических данных.Патологические корреляты в надпочечниках включают гиперплазию, аденому и карциному.11–13 Хотя АКТГ-зависимая гиперплазия надпочечников является наиболее частым клиническим проявлением эндогенного синдрома Кушинга, это заболевание редко проявляется в хирургической патологии, поскольку в большинстве случаев лечат с помощью транссфеноидальной аденомэктомии гипофиза. , резекция эктопической АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной опухоли, лучевая или медикаментозная терапия.2, 3, 14, 15 Таким образом, в хирургических сериях синдрома Кушинга наиболее частые патологии надпочечников связаны с АКТГ-независимым гиперкортизолизмом (синдромом Кушинга надпочечников).16 Кортизол-продуцирующая аденома и карцинома коры надпочечников составляют соответственно 55% и 35% случаев синдрома Кушинга надпочечников, в то время как первичная макронодулярная и микронодулярная гиперплазия надпочечников приходится на оставшиеся 10% случаев (таблица 2) .2, 3 , 11–13

Таблица 2

Клинические, биохимические и радиологические особенности надпочечника Кушинга

Клинические и биохимические аспекты синдрома Кушинга

В клинической практике синдром Кушинга может проявляться в любом возрасте, с преобладанием женского пола.1–5 В то время как явное проявление клинически безошибочно (центральное «туловищное» ожирение, «лунная фация» и «буйволиные горбы»), более легкие случаи труднее диагностировать из-за широкого спектра проявлений1–4. симптомы являются патогномоничными, и многие из его признаков (ожирение, диабет, гипертония, утомляемость, раздражительность, депрессия, снижение концентрации внимания и нарушения менструального цикла) обычно наблюдаются у населения в целом.1–4 Ключом к наличию гиперкортизолизма является одновременное развитие и усиление выраженности множественных симптомов.1–4 Клинические признаки, которые лучше всего позволяют отличить синдром Кушинга от ожирения, включают легкие синяки (рис. 1), атрофию кожи, необъяснимый остеопороз, слабость проксимальных мышц, красновато-пурпурные стрии и полнокровие лица1. У детей было описано увеличение веса с уменьшением скорости роста. как признак синдрома Кушинга 1, 6

Рис. 1

Клинические признаки синдрома Кушинга. Открытое проявление клинически безошибочно (центральное «туловищное» ожирение, «лунная фация» и «буйволиные горбы»), более легкие случаи сложнее диагностировать из-за широкого спектра проявлений.Ни один из его симптомов не является патогномоничным, и многие из его особенностей обычно наблюдаются среди населения в целом. Клинические признаки, которые, как сообщалось, лучше всего позволяют отличить синдром Кушинга от ожирения, включают легкие синяки, атрофию кожи, необъяснимый остеопороз, слабость проксимальных мышц, красновато-пурпурные стрии и полнокровие лица.

Рекомендации по диагностике и подводные камни

При подозрении на гиперкортизолизм на основании клинических проявлений необходим тщательный сбор анамнеза (пероральные, инъекционные, местные и ингаляционные кортикостероиды), чтобы исключить ятрогенную или экзогенную этиологию.1–4 Фактический синдром Кушинга также регистрируется менее чем в 1% случаев, и его может быть чрезвычайно трудно распознать. 17 Другие подводные камни в диагностике эндогенного синдрома Кушинга включают лекарственные взаимодействия и физиологические / физиопатологические изменения в гипоталамо-гипофизарной системе. ось надпочечников.1–4. Например, состояния псевдо-Кушинга имитируют клинические проявления синдрома Кушинга и связаны с гиперкортизолизмом, но исчезают, когда разрешается основное состояние, которое привело к состоянию, подобному состоянию Кушинга.18 Распространенные причины «синдрома псевдо-Кушинга» включают психические расстройства (депрессию, тревогу) и алкоголизм. Некоторые лекарства могут вызывать ложноположительные результаты тестов на подавление дексаметазона, влияя на метаболизм дексаметазона (дифенилгидантоин, карбамазепин, барбитураты) или увеличивая кортизол-связывающий глобулин (эстроген, митотан). Более того, гиперкортизолизм может присутствовать в определенных ситуациях, включая физический стресс (госпитализация, хирургическое вмешательство и боль), недоедание, нервная анорексия и гипоталамическая аменорея.1–4

Биохимическая оценка

Диагноз гиперкортизолизма ставится биохимически с использованием, по крайней мере, двух различных методов тестирования из следующих: 24-часовой свободный кортизол в моче (два измерения), ночной кортизол слюны (два измерения), тест на подавление дексаметазона в течение ночи в дозе 1 мг и более длительный период. Тест на подавление дексаметазона низкой дозой (2 мг / сут в течение 48 ч) .1 Интерпретация результатов теста зависит от используемого метода анализа, и для прояснения предостережений каждого теста часто требуется опыт эндокринного специалиста.1–4, 8 После биохимического подтверждения гиперкортизолизма необходимы дальнейшие лабораторные исследования для определения этиологии синдрома Кушинга (таблица 1). Кортикотрофный ответ оценивается путем измерения уровней АКТГ в плазме.2–4, 8 Концентрация АКТГ в плазме менее 5 пг / мл (1,1 пмоль / л) соответствует АКТГ-независимому синдрому Кушинга, тогда как концентрация более 15 пг / мл. / мл (3,3 пмоль / л) указывает на АКТГ-зависимый синдром Кушинга.2–4, 8 Пограничные значения АКТГ в плазме от 5 до 15 пг / мл (1.1 пмоль / л и 3,3 пмоль / л) двусмысленны, и тест на стимуляцию КРГ может быть полезен для дифференциации болезни Кушинга от других этиологий. 2–4 Повышение уровня АКТГ и кортизола после внутривенного введения КРГ свидетельствует о болезни Кушинга, в то время как ответ наблюдается, когда этиология является надпочечниковой.2–4. При АКТГ-зависимом гиперкортизолизме тест на стимуляцию КРГ также используется в сочетании с тестом на подавление высоких доз дексаметазона для дифференциации гипофизарной и эктопической гиперпродукции АКТГ; Если тесты на стимуляцию КРГ и супрессивные тесты с высокими дозами дексаметазона положительны, анализ образцов из каменной пазухи не может быть оправдан для подтверждения или исключения диагноза гипофизарной гиперсекреции АКТГ.2–4

Рентгенологические исследования при синдроме Кушинга

После биохимического подтверждения гиперкортизолизма и статуса АКТГ радиологические исследования представляют собой дополнительный метод предоперационного определения подтипов (таблица 1). При АКТГ-зависимом синдроме Кушинга МРТ гипофиза является методом выбора для выявления аденомы гипофиза.2–4 Однако, учитывая тот факт, что большинство случаев болезни Кушинга вызвано микроаденомой гипофиза (<1 см), часто не визуализируемой на МРТ. , двусторонний забор образцов из нижней каменистой пазухи стал золотым стандартом для подтверждения или исключения гипофизарной секреции АКТГ.2–4, 15 Взятие пробы из каменной вены не требуется, если результаты динамического тестирования согласуются с источником гипофиза и имеется четко визуализированное поражение гипофиза, указывающее на аденому и имеющее размер> 6 мм.19 Как правило, нижняя каменная пазуха — периферическая. Соотношение АКТГ на исходном уровне более 2: 1 и градиент более 3: 1 после стимуляции КРГ указывает на болезнь Кушинга2–4

Оценка поражений коры надпочечников

При АКТГ-независимом синдроме Кушинга КТ надпочечников является методом выбора для локализации и подтипа поражений коры надпочечников до операции (таблица 2).2–4, 11, 20–24 Рентгенологические данные для гиперплазии надпочечников часто неспецифичны, показывая либо увеличенные (рис. 2А и 3А), либо надпочечники нормального размера.11, 21–24 Первичное пигментное узловое заболевание надпочечников иногда проявляется в виде небольшие узелки с гиподенсированным пигментом. 24–26 Первичная макронодулярная гиперплазия может проявляться массивным двусторонним увеличением надпочечников с множественными непигментированными узелками размером от 1 см до 5 см (рис. 3A) 27. Аденомы надпочечников обычно единичны и выглядят однородными, небольшими ( <4 см), с гладкими границами и хорошо очерченными краями (рисунок 4A).21–23 Адренокортикальные карциномы обычно больше по размеру (> 4 см) и представляют собой неоднородное содержимое, неровные края и случайные участки некроза, кровотечения и кальцификации (рисунок 5A; таблица 2) .21–23 Учитывая тот факт, что многие аденомы имеют внутрицитоплазматический жир, приводящий к более низкому затуханию, измерение значения затухания помогает отличить аденомы от карциномы; опухоли со значениями ослабления ниже 10 единиц Хаунсфилда на неконтрастной компьютерной томографии указывают на адренокортикальные аденомы.21–23, 28 Кроме того, на КТ с контрастным усилением абсолютное размытие контраста более 60% свидетельствует об аденоме.21

Рисунок 2

Диффузная гиперплазия. КТ показывает двустороннее увеличение надпочечников у пациента с болезнью Кушинга (A). Надпочечник также диффузно увеличен и имеет нормальную зональность. В отличие от эктопической диффузной гиперплазии, связанной с АКТГ, зональность коры часто сохраняется при АКТГ-зависимой гиперплазии гипофиза (B).

Рисунок 3

Узловая гиперплазия.Первичная двусторонняя узловая гиперплазия коры надпочечников классифицируется как макронодулярная (узелки> 1 см) или микронодулярная (узелки <1 см), хотя может иметь место определенное морфологическое перекрытие. КТ показывает надпочечники с первичной двусторонней макронодулярной гиперплазией коры надпочечников (A). При первичной двусторонней макронодулярной гиперплазии коры надпочечников внешняя поверхность желез часто имеет «бугорчатый» вид. Поперечный разрез железы часто выявляет некапсулированные узелки от желтого до золотисто-желтого цвета размером от 1 до 5 см со светло-коричневыми очагами неправильной формы.Микроскопически клетки бледные, богатые липидами и содержат вакуолизированную цитоплазму, смешанную с компактными клетками (B). Микронодулярный подтип представляет собой пигментированную форму «первичное пигментное заболевание коры надпочечников (PPNAD)» и слабо / непигментированную форму «микронодулярное заболевание коры надпочечников (MAD)». Распознавание пигментного варианта (PPNAD) имеет клинические последствия, потому что он был ассоциирован у 60% пациентов с комплексом Карни. Фотография женщины с комплексом Карни. Наблюдаются множественные эфелиды, в том числе некоторые на губах, что является типичным местом пигментации у пациентов с этим заболеванием (С).На поперечном срезе можно увидеть большое количество желтых или коричнево-черных микронузелков размером от 0,1 мм до 0,3 мм (D). Микроскопически узелки (звездочки) имеют округло-овальную форму, инкапсулированы и обычно обнаруживаются глубоко внутри ретикулярной зоны или рядом с кортикомедуллярным соединением (E).

Рис. 4

Аденома коры надпочечника. КТ показывает сагиттальный и коронарный виды аденомы надпочечников, вырабатывающей кортизол (A). При новообразованиях, продуцирующих кортизол, в неопухолевой коре головного мозга почти неизбежно наблюдается атрофия коры надпочечников из-за эффекта подавления отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарной оси (B).

Рисунок 5

Карцинома коры надпочечника. КТ показывает сагиттальный и коронарный виды кортизол-продуцирующей карциномы коры надпочечников (A). В целом, адренокортикальные карциномы могут весить более 100 г с размерами от 3 до 40 см (B). Хотя некоторые из них инкапсулированы, многие прилипают к соседним структурам или вторгаются в них. При разрезании эти опухоли часто обнаруживают дольки с фиброзными связками и участками некроза и кровотечения (B). Под микроскопом адренокортикальные карциномы имеют более дезорганизованную архитектуру, чем аденомы, с трабекулярным и диффузным характером.Ядерный плеоморфизм и усиление митозов (поля с высоким увеличением> 5/50), включая атипичные митотические фигуры (C), часто наблюдаются при капсульной и сосудистой инвазии. Сосудистая инвазия диагностируется при идентификации внутрисосудистых опухолевых клеток, прикрепленных к тромбу (D). Недавно описанный новый подход с использованием «алгоритма ретикулина», который, как было показано, обладает высокой воспроизводимостью между наблюдателями60–62. В этом методе злокачественность предполагается по измененному каркасу ретикулина (E) наряду с одним из следующих параметров: высокий митотический частота (> 5 митозов на 50 мощных полей), сосудистая инвазия и некроз.Более того, инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2) и сверхэкспрессия p53 (F), наряду с высоким Ki-67 (> 5%), были описаны как эффективные при дифференциации карциномы от аденомы.

Инцидаломы надпочечников

С появлением широко распространенных визуализационных исследований, первичный гиперкортизолизм все чаще диагностируется в рамках рекомендованного обследования инциденталом надпочечников, которые выявляются по причинам, не связанным с заболеваниями надпочечников.1, 29–32 Сообщенная частота инциденталом надпочечников приближается к 8.В серии аутопсий сообщается о 7% -ной заболеваемости, при этом до 10% случаев вызывают гиперкортизолизм.29 Наиболее частым проявлением является субклинический синдром Кушинга, хотя также может иметь место недиагностированная явная болезнь.29-32 В то время как лечение субклинического синдрома Кушинга остается областью противоречиво, 29–32 самые последние рекомендации предлагают предлагать адреналэктомию пациентам с ухудшающейся артериальной гипертензией, аномальной толерантностью к глюкозе, дислипидемией или остеопорозом.29 Во всех случаях инциденталом надпочечников рекомендуется измерение фракционированных метанефринов и катехоламинов для исключения феохромоцитомы.29 При наличии артериальной гипертензии также определяется соотношение альдостерона и ренина, чтобы исключить первичный альдостеронизм 28, 29, 33

Гистопатологические корреляты синдрома Кушинга

Нормальный взрослый надпочечник весит около 4 г при хирургическом удалении со средней толщиной коры 2 мм.16, 34–38 При синдроме Кушинга гистопатологические корреляты надпочечников включают гиперплазию, аденому и карциному.11–13, 34 –39 В то время как АКТГ-зависимая гиперплазия надпочечников является наиболее частым клиническим проявлением синдрома Кушинга, это заболевание редко проявляется при хирургической патологии, поскольку в большинстве случаев лечат транссфеноидальной резекцией гипофиза, удалением эктопической опухоли, лучевой или медикаментозной терапией.2, 3, 14–16 Следовательно, при столкновении с образцами адреналэктомии в условиях синдрома Кушинга патологи чаще всего сталкиваются с кортизол-продуцирующими новообразованиями и АКТГ-независимой макронодулярной и микронодулярной гиперплазией.11–13, 16, 34–38

Диффузная гиперплазия

Диффузная двусторонняя гиперплазия коры надпочечников наблюдается при АКТГ-зависимом синдроме Кушинга (рис. 2В), в ответ на избыточную продукцию гипофиза или эктопическую продукцию АКТГ, и очень редко — эктопическую продукцию CRH.16, 34 На поздних стадиях описана смешанная диффузная и узловая гиперплазия коры надпочечников .34 При болезни Кушинга спектр аденом гипофиза, продуцирующих АКТГ, включает плотно или редко гранулированную кортикотрофную аденому и аденому из клеток Крука (таблица 1) .40 –42 Клинически сообщается об обратной корреляции между размером опухоли гипофиза и симптоматикой.41, 42 Плотно гранулированные кортикотрофные аденомы обычно описываются как микроаденомы (<1 см), вызывающие более витиеватую картину Кушинга, тогда как редко гранулированные кортикотрофные аденомы и аденомы клеток Крука часто описываются как макроаденомы (> 1 см) с субклиническими признаками Кушинга.41, 42 Патологическая оценка гиалинового изменения Крука у неопухолевых кортикотрофов является клинически уместной: если она отсутствует, риск рецидива после резекции кортикотрофной аденомы обычно выше 41, 42

Узловая гиперплазия

Первичная двусторонняя узловая гиперплазия коры надпочечников составляет примерно 10% случаев синдрома Кушинга надпочечников (рис. 3). 11–12, 16, 34 Он классифицируется как макронодулярный (узелки> 1 см) или микронодулярный (узелки <1 см). , хотя может иметь место определенное морфологическое совпадение.11–13, 16, 34

Макронодулярный подтип, ранее известный как АКТГ-независимая макронодулярная гиперплазия коры надпочечников, был недавно переопределен как первичная двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников (BMAH) в связи с обнаружением внутринадпочечниковой продукции АКТГ в этом поражении (таблицы 2 и 3). .11–13, 43–45 Клинически BMAH имеет небольшое преобладание мужчин и имеет тенденцию проявляться на пятом – шестом десятилетии жизни с субклиническим синдромом Кушинга (таблица 2) .11–13 Однако есть вариант (c-BMAH; BMAH в детском возрасте), связанный с синдромом МакКьюна-Олбрайта, возникающий в раннем детстве с более яркими проявлениями синдрома Кушинга.6, 11–13 В целом надпочечники кажутся увеличенными и деформированными, их общий вес составляет 60–200 г. 11, 13, 16, 34 Наружная поверхность желез часто выглядит «выпуклой». Поперечный разрез железы показывает некапсулированные узелки от желтого до золотисто-желтого цвета размером от 1 до 5 см с неправильными светло-коричневыми очагами.11, 13, 16, 34 Микроскопически клетки бледные, богатые липидами и содержат вакуолизированную цитоплазму. с примесью редких компактных клеток, содержащих сильную эозинофильную цитоплазму (рис. 3В).Наблюдаются минимальный ядерный плеоморфизм и редкие митотические фигуры. Межузловая кора головного мозга может быть гиперпластической или атрофической.11, 13 Хотя это различие не совсем понятно, межузловая кортикальная атрофия была описана в ассоциированном по Маккуну-Олбрайту варианте BMAH (c-BMAH) .11, 13

Таблица 3

Гистопатологические и молекулярные особенности надпочечников Кушинга

Микронодулярный подтип представляет собой пигментированную форму «первичное пигментное заболевание коры надпочечников (PPNAD)» и малопигментированную форму «микронодулярное заболевание коры надпочечников (MAD)», хотя между этими двумя группами наблюдается значительное клиническое, морфологическое и генетическое совпадение ( таблицы 2 и 3).11–13, 34, 46–49 Клинически PPNAD и MAD имеют небольшое женское преобладание; они также имеют тенденцию возникать в более молодом возрасте и с более яркими чертами Кушинга, чем BMAH. Биохимически было описано парадоксальное усиление 6-дневного теста подавления дексаметазона Лиддла, которое, как полагают, коррелирует со сверхэкспрессией глюкокортикоидных рецепторов в пигментированных микронодулях.50 Распознавание пигментного варианта (PPNAD) имеет клинические последствия, потому что это было ассоциирован с 60% пациентов с комплексом Карни (CNC, рис. 3C), и в этом случае эхокардиография оправдана для исключения потенциально фатальной сердечной миксомы.13, 25, 26, 49 В целом микронодулярная гиперплазия коры надпочечников представлена ​​нормальными или слегка увеличенными надпочечниками с общей массой 4,3-17,0 г. 11, 12, 16, 34 На поперечном срезе большое количество желтых или коричневых — можно увидеть черные микронодули размером от 0,1 мм до 0,3 мм (рисунок 3D). Пигментированный вид является результатом накопления липофусцина в узелках (рис. 3E). Микроскопически узелки имеют округло-овальную форму, инкапсулированы и обычно находятся глубоко внутри ретикулярной зоны или рядом с кортикомедуллярным соединением (рис. 3D).34, 47 Клетки часто показывают компактную эозинофильную цитоплазму, хотя можно увидеть редкие клетки с богатой липидами и вакуолизированной цитоплазмой. 34 Митотические фигуры присутствуют редко. 34

Дополнительные признаки кортизол-продуцирующей узловой гиперплазии коры надпочечников дают некоторые подсказки относительно того, почему макронодулярный подтип, несмотря на массивное увеличение надпочечников, предлагает относительно неэффективное перепроизводство кортизола по сравнению с микронодулярными железами нормального размера. Ультраструктурные исследования макронодулей часто показывают плохо развитую гладкую эндоплазматическую сеть в крупных бледных богатых липидами кортикальных клетках, наряду со слабой реактивностью по отношению к 3β-гидроксистероиддегидрогеназе и другим ферментам, участвующим в стероидогенезе.34 Напротив, кортикальные клетки в более мелких микронодулях часто проявляют высокую активность в отношении стероидогенных ферментов. При ультраструктурных исследованиях эти клетки демонстрируют компактную эозинофильную цитоплазму со значительно более развитой гладкой эндоплазматической сетью. 34

Новообразования коры надпочечников

Односторонние новообразования коры надпочечников составляют 90% случаев синдрома Кушинга надпочечников.2–4, 8–12 В этих обстоятельствах патологическая оценка неопухолевой коры головного мозга важна для определения функционального статуса опухоли.В новообразованиях, продуцирующих кортизол, неопухолевая кора головного мозга почти неизбежно демонстрирует некоторую степень атрофии коры надпочечников из-за эффекта подавления отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарной оси (рисунок 4B). Напротив, неопухолевая кора нефункционирующих и продуцирующих альдостерон новообразований коры надпочечников не является атрофической. При новообразованиях, продуцирующих альдостерон, клубочковая зона может даже проявлять гиперплазию, так называемую «парадоксальную гиперплазию». 16, 28, 34, 51

В хирургической серии аденома коры надпочечников является наиболее частым проявлением синдрома Кушинга надпочечниками (рисунок 4), составляя почти 55% случаев (таблицы 2 и 3).2–4, 11, 12, 16 Клинически эти опухоли могут возникать в любом возрасте, с небольшим преобладанием женщин.11, 12 Проявления варьируются от субклинических до явных Кушинга.11, 12, 34 Аденомы меньшего размера, содержащие мутации в Сообщалось о PRKACA и GNAS с более ранним началом и более явным гиперкортизолизмом.52 В целом, кортизол-продуцирующие аденомы описываются как одиночные, округло-яйцевидные новообразования размером от 1,5 до 6 см и весом от 10 г и 40 г.16, 34–37 На поперечном срезе опухоль обычно однородного желтого или золотисто-желтого цвета, с редкими очагами темного изменения цвета. 16, 34 Сообщалось о редких случаях пигментированных «черных» аденом с аналогичным клиническим течением, что и у них. непигментированные аналоги.16, 34 Микроскопически неопластические клетки имеют тенденцию быть бледно окрашенными, богатыми липидами, с однородными округло-овальными ядрами и прозрачной цитоплазмой.16, 34–37 Общие архитектурные паттерны включают гнездовые альвеолярные, короткие шнуры, узкий соединительный трабекуляр или смесь этих паттернов в пределах одной опухоли.34 Митотические фигуры присутствуют редко.34–37 При электронной микроскопии аденомы, продуцирующие кортизол, содержат митохондрии с трубчатыми или везикулярными кристами, которые сильно отличаются от пластинчатых или пластинчатых крист, наблюдаемых в аденомах, продуцирующих альдостерон 28, 34, 51

В отличие от аденом, карцином надпочечников довольно редки и составляют 35% случаев синдрома Кушинга надпочечников (таблицы 2 и 3) 2–4, 11, 12, 16, 47 Клинически они могут появиться в любом возрасте в зависимости от того, возникают ли они спорадически или на фоне семейных синдромов.11, 12, 53–58 Более распространенные спорадические случаи, как правило, проявляются в четвертом – пятом десятилетии жизни с преобладанием женщин, агрессивным началом гиперкортизолизма, явными чертами синдрома Кушинга и иногда сопутствующими симптомами вирилизации.11, 12, 53–57 В целом, адренокортикальные карциномы могут весить более 100 г, с размерами от 3 см до 40 см.16, 28, 34–38, 59 Хотя некоторые из них инкапсулированы, многие прикрепляются к соседним структурам или вторгаются в них. При разрезании эти опухоли часто обнаруживают дольки с фиброзными связками и участками некроза и кровотечения (рис. 5B).Микроскопически карциномы надпочечников имеют более дезорганизованную структуру, чем аденомы, с трабекулярными и диффузными структурами.34–38, 59 Часто наблюдаются ядерный плеоморфизм и повышенные митозы (поля с высоким увеличением> 5/50), включая атипичные митотические фигуры (рис. 5C). с капсульной и сосудистой инвазией в подавляющем большинстве адренокортикальных карцином высокой степени 28, 34–38

В то время как морфологические особенности «цветных» карцином коры надпочечников сильно отличаются от типичных доброкачественных аденом, различие между неинвазивной карциномой низкой степени злокачественности и аденомой с атипичными признаками в некоторых случаях может быть затруднительным.28, 58, 60 Даже обычно используемая система оценки Вейсса имеет значительную вариабельность между наблюдателями, наряду с диагностической неопределенностью, когда новообразование коры надпочечников получает промежуточный балл 2 или 3,28, 58, 60 Недавно Volante и соавт. «алгоритм ретикулина», который, как было показано, обладает высокой воспроизводимостью между наблюдателями60–62. В этом методе злокачественность предполагают измененная структура ретикулина (рис. 5D) вместе с одним из следующих параметров: высокая скорость митоза (> 5 митозов) на 50 полей высокой мощности), сосудистой инвазии и некроза.58, 60–62 Более того, сверхэкспрессия IGF2 и p53, наряду с высоким Ki-67 (> 5%), были описаны как эффективные в дифференцировании карциномы от аденомы 28, 34–38, 58 Недавний анализ транскриптома выявил, что кортикальный слой надпочечников карциномы можно четко отличить от аденом несколько лучше, чем морфологическая оценка, основанная на профиле экспрессии генов новообразования коры надпочечников.54, 58, 63 Более того, анализ микроматрицы ДНК большой группы опухолей надпочечников разделил злокачественные опухоли на две группы и предоставил прогноз информация, не зависящая от скорости и стадии митоза опухоли.54, 58, 63 В то время как комбинированная экспрессия BUB1B и PINK1 обеспечивала в целом лучший прогноз общей выживаемости, комбинированная экспрессия DLG7 и PINK1 оказалась лучшим предиктором безрецидивной выживаемости. 63 Иногда, когда есть необходимость дифференцировать первичную или метастатическую опухоль надпочечников, адренокортикальное происхождение может быть продемонстрировано путем положительного окрашивания маркеров цитодифференцировки коры надпочечников, которые включают стероидогенный фактор-1, мелан-A (клон A103), кальретинин. , синаптофизин и α-ингибин.28, 34–38, 58

Патогенез и молекулярные особенности синдрома Кушинга надпочечников

За последнее десятилетие значительные успехи, достигнутые в молекулярной патологии, улучшили наше понимание синдрома Кушинга (рис. 6). Недавнее применение методов полногеномного секвенирования позволило обнаружить соматические мутации и мутации зародышевой линии, участвующие в патогенезе первичных кортизол-продуцирующих поражений коры надпочечников.52, 64-72 Большинство этих мутаций ( PRKACA, PRKAR1A, GNAS, PDE11A , PDE8B ) вызывают аберрантную активацию сигнального пути циклического АМФ (цАМФ), что приводит к гиперпродукции гормона и клеточной пролиферации (рисунок 6).11–13, 52, 64–81 Другие мутации связаны с путями, связанными с «неопластической трансформацией», которые способствуют росту опухоли над гиперпродукцией гормона.70 Они включают мутации в повторе броненосца, содержащем 5 генов ( ARMC5 ) и предполагаемый ген-супрессор опухоли, Wnt / Путь β-катенина ( CTNNB1 , ZNRF3 ), сверхэкспрессия фактора роста (IGF2), путь белка р53 / ретинобластомы ( TP53, CDKN2A , RB1 ) и ремоделирование хроматина ( MEN60 DA360).11–13, 39, 56, 58, 82–91

Рисунок 6

Молекулярно-биологические особенности надпочечников Кушинга. В нормальной физиологии секреция кортизола клетками фасцикулярной зоны надпочечников (ZF) опосредуется сигнальным путем цАМФ / протеинкиназа А (PKA). В состоянии покоя протеинкиназа A существует в виде неактивного тетрамера с каталитическими субъединицами (PKA-C), связанными с регуляторными субъединицами (PKA-R) (A). При стрессе гипофиз секретирует кортикотропин (АКТГ), который связывается с рецептором меланокортина 2 (MC2R) на клетках ZF, вызывая активацию аденилатциклазы через стимулирующую α-субъединицу G-белка (Gsα), генерируя циклический АМФ (цАМФ) из АТФ. (В).Затем цАМФ связывает PKA-R, вызывая высвобождение PKA-C. Это приводит к фосфорилированию нижестоящих мишеней, включая белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), который индуцирует биосинтез кортизола и пролиферацию клеток ZF. По окончании действия стимула цАМФ гидролизуется фосфодиэстеразой (PDE), и субъединица PKA снова собирается, возвращаясь в свое неактивное состояние. При Кушинге надпочечников соматические мутации и мутации зародышевой линии могут возникать на различных этапах пути цАМФ / PKA, вызывая избыточную передачу сигналов и, как следствие, избыточную продукцию и секрецию кортизола.К ним относятся активирующие мутации в PKA-C ( PRKACA ), PKA-R ( PRKA1A ), Gsα ( GNAS ), MC2R ( MCR2 ), инактивирующие мутации в PDE ( PDE11A 8 и PDE). и эктопические / аберрантные рецепторы, связанные с G-белком (C).

Нормальная физиология секреции кортизола надпочечниками

В нормальной физиологии секреция кортизола находится под контролем оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (рис. 6А) .12, 52, 64–70 В условиях стресса гипоталамус выделяет CRH, что приводит к секреции АКТГ из передней доли гипофиза.АКТГ связывается с рецептором меланокортина-2, рецептором, связанным с G-белком в клетках фасцикулята надпочечников, вызывая активацию аденилатциклазы через субъединицу Gs-α и генерируя цАМФ (рис. 6В) .12, 52, 64–70 Затем цАМФ связывает регуляторную субъединицу протеинкиназы A, вызывая высвобождение каталитической субъединицы PKA (PKA-C). Это приводит к фосфорилированию нижестоящих мишеней, включая белок, связывающий элемент ответа цАМФ, который индуцирует биосинтез кортизола и пролиферацию коры надпочечников.52 По окончании действия стимула цАМФ гидролизуется фосфодиэстеразой, и субъединица PKA снова собирается, возвращаясь в свое неактивное состояние.12, 52, 64–70

Первичная гиперплазия коры надпочечников

Роль аберрантной передачи сигналов цАМФ (рисунок 6C) в автономной продукции кортизола надпочечниками была первоначально описана при первичной узловой гиперплазии надпочечников. Недавний генетический анализ этих поражений выявил различные мутации, участвующие в патогенезе макронодулярных и микронодулярных подтипов (таблица 3).4, 11–13, 27, 49, 64

Исторически сложилось так, что макронодульный подтип , также известный как первичный BMAH, считался в основном спорадическим из-за отклонений в сигнальном пути цАМФ.4, 11–13, 27, 92 Случаи с аберрантным мембранным рецептором, связанным с G-белком (GPCR). ) ответ на различные гормоны (вазопрессин, серотонин, желудочно-ингибирующий полипептид, катехоламины, лютеинизирующий гормон / хорионический гонадотропин человека, ангиотензин) хорошо описаны в литературе.13, 92, 93 Также были обнаружены редкие активирующие мутации в рецепторе меланокортина-2. сообщил.11-13 c-BMAH был связан с постзиготной активирующей мутацией (соматический мозаицизм) в гене GNAS , который кодирует субъединицу Gα в пути цАМФ; c-BMAH часто встречается в условиях синдрома МакКьюна-Олбрайта, но может также проявляться изолированно.11-13,27

За последний год наши знания о BMAH значительно расширились. Недавнее открытие инактивирующих мутаций зародышевой линии ( ARMC5 ) более чем в 50% случаев предполагает, что это заболевание имеет гораздо более наследственный характер, чем считалось ранее.70, 82–86 Было показано, что мутации в предполагаемом гене-супрессоре опухоли ARMC5 вызывают изменение выживаемости клеток и снижение стероидогенеза, что свидетельствует в пользу гипотезы роста опухоли над выработкой гормонов в патогенезе BMAH. 82–86 Это согласуется с ее обычная клиническая картина, при которой наблюдается относительно неэффективная гиперпродукция кортизола, несмотря на массивное увеличение надпочечников.13, 27, 69, 82–86 Совсем недавно был описан случай BMAH с мутацией ARMC5 с сопутствующими внутричерепными менингиомами, что повышает вероятность возникновения синдром новой опухоли.94 Сообщалось о других наследственных случаях при синдроме множественной эндокринной неоплазии типа 1 (ген MEN1 ), синдроме семейного аденоматозного полипоза (FAP) (ген APC ), наследственном лейомиоматозе и синдроме рака почек ( ген FH ), а также семейные изменения в передаче сигналов цАМФ (семейные GPCR и ген PDE11A ) .11-13,27 Наконец, недавние исследования также показали, что BMAH, традиционно считающийся независимым от АКТГ, по крайней мере частично регулируется внутринадпочечниками. производство АКТГ.43–45, 82, 86

Микронодульный подтип в основном наследственный по своей природе, хотя также были зарегистрированы редкие спорадические случаи (таблица 3) .11–13, 46–49 Густо пигментированный вариант, известный как PPNAD, обычно встречается в условиях комплекса Карни ( c-PPNAD) и редко в единичных случаях (i-PPNAD). Патогенез c-PPNAD объясняется преимущественно (до 73%) инактивирующей мутацией зародышевой линии в гене PRKAR1A , который кодирует регуляторную субъединицу протеинкиназы A, и, в редких случаях, изменениями локуса гена CNC2 .11–13, 46–49, 64 Патогенез i-PPNAD был связан с инактивирующими мутациями в PRKAR1A, , а также с редкими изменениями генов фосфодиэстеразы ( PDE11A , PDE8B ) и 2p16.11, 12, 49 Случаи малопигментированной первичной микронодулярной гиперплазии (MAD) были связаны с инактивирующими мутациями в генах PDE ( PDE11A , PDE8B ), а также с изменениями 2p12-p16 и 5q.11, 12, 49, 80, 81

Новообразования, продуцирующие кортизол

Вопреки наследственной природе первичной кортизол-продуцирующей гиперплазии коры надпочечников, кортизол-продуцирующие новообразования коры надпочечников часто возникают спорадически (таблица 3).Сообщалось о редких случаях аденомы коры надпочечников на фоне синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), синдрома FAP, синдрома МакКьюна-Олбрайта, CNC, триады Карни, наследственного лейомиоматоза и синдрома рака почек.11, 12, 56, 95 Более того. сообщалось о случаях адренокортикальной карциномы в сочетании с синдромами предрасположенности к раку (синдром Ли-Фраумени ( TP53 ген), синдром Беквита-Видемана (изменение 11p15.5; IGF2), MEN1, FAP, синдром Линча, нейрофиброматоз 1 типа. синдром) и ЧПУ.11, 12, 47, 53–58 Описан редкий бразильский вариант карциномы коры надпочечников, включающий специфическую мутацию TP53 (R337H) зародышевой линии (R337H), возникающую в раннем детстве.11, 12, 53–58

Патогенез спорадических кортизол-продуцирующих адренокортикальных аденом оставался в значительной степени неизвестным до начала этого года, когда в шести независимых исследованиях последовательно сообщалось о соматических активирующих мутациях в каталитической субъединице PKA ( ген PRKACA ) в 35–69% случаев.52, 64–72. На основании исследований кристаллической структуры PKA предполагается, что мутация нарушает интерфейс между каталитическими (PKA-C) и регуляторными субъединицами.64–72 Это нарушение приводит к нерегулируемой активности PKA-C, что вызывает гиперактивацию PKA и гиперпродукция кортизола.52, 64–72 Соматические активирующие мутации в гене GNAS также были зарегистрированы в 5–17% случаев аденом.52, 67 В отличие от мутаций PRKACA и GNAS , вызывающих аберрантный цАМФ / PKA Передача сигналов, другая часто описываемая мутация в аденомах, продуцирующих кортизол, связана с геном CTNBB1 (16%), что приводит к избыточной передаче сигналов Wnt / β-catenin.39, 52 Интересно, что аберрантная активация пути Wnt / β-катенина также была обнаружена в 70% адренокортикальных аденом, продуцирующих альдостерон.28, 96 В недавнем исследовании были обнаружены мутации в PRKACA , GNAS и CTNBB1 оказались взаимоисключающими, что могло бы объяснить различные корреляции генотип-фенотип, наблюдаемые в аденомах, продуцирующих кортизол.52 Аденомы, несущие мутации в пути цАМФ ( PRKACA и GNAS ), обычно меньше по размеру и имеют более явный гиперкортизолизм. чем те, которые несут мутации в пути Wnt / B-catenin ( CTNBB1 ).52 Также сообщалось о редких случаях спорадических аденом, продуцирующих кортизол, с изменениями в PRKAR1A , PDE8B и рецепторах, связанных с G-белком.11,12

В отличие от спорадических аденом, продуцирующих кортизол, при спорадической карциноме кортизола , продуцирующей кортизол, (таблица 3), об изменениях пути цАМФ почти не сообщается. включая клеточную пролиферацию, дифференциацию, выживание и / или апоптоз.39, 70 К ним относятся аберрантная передача сигналов Wnt / β-катенина (мутации CTNNB1 и ZNRF3 ), инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2), передача сигналов белка р53 / ретинобластомы ( TP53, CDKN2A и ген RB1 ). мутации), ремоделирование хроматина ( MEN1 и DAXX ), а также изменения в MED12 и TERT . Сообщалось также о редких спорадических карциномах с изменениями в PRKAR1A .11, 12, 53–58, 87, 90, 97

Тема предшественников новообразований надпочечников остается предметом споров.46, 98 В отличие от других солидных опухолей, таких как рак толстой кишки, часто наблюдаемая последовательность гиперплазия-аденома-карцинома в коре надпочечников не выяснена. 58, 98, 99 Случаи аденом и карцином надпочечников, возникающих на фоне гиперплазии. часто описывались при генетических синдромах (CNC, синдром МакКьюна-Олбрайта, MEN1, FAP) .46, 47 Более того, все чаще сообщается об отклонениях в передаче сигналов Wnt / β-catenin при развитии гиперплазии и последующих адренокортикальных аденом и карцином.28, 39, 46, 58, 99 Недавно Ronchi et al 99 представили первое полногеномное исследование хромосомных изменений с высоким разрешением в большой серии адренокортикальных опухолей.58 Они обнаружили, что злокачественные опухоли несут больше генетических аберраций, чем доброкачественные. те, и более 70% наиболее частых генетических изменений (небольшое увеличение числа изолированных копий), обнаруженных в аденомах, также присутствовали в карциноме, что подтверждает гипотезу об общей ранней молекулярной сигнатуре. Эти данные позволяют предположить, что существует подгруппа адренокортикальной карциномы, которая возникает на фоне аденомы и гиперплазии надпочечников.

Лечение и прогноз

Лечение эндогенного синдрома Кушинга в основном хирургическое и зависит от его первичной этиологии.2–4, 11–15 При АКТГ-зависимом синдроме Кушинга методы лечения первой линии включают транссфеноидальную аденомэктомию гипофиза и резекцию эктопической кортикотрофной опухоли.14, 15 Вторая линейное лечение необходимо, когда резекция опухоли невозможна или неизлечима. Гипофиз можно лечить с помощью лучевой терапии и / или медикаментозной терапии с использованием агониста дофамина (каберголина) или агониста рецептора соматостатина (пасиреотида).100, 101 Другие варианты контроля избытка эндогенных глюкокортикоидов включают нацеливание на надпочечники посредством двусторонней адреналэктомии или использование ингибиторов стероидогенеза (кетоконазол, метирапон, митотан, этомидат). Наконец, периферическое действие кортизола может быть антагонизировано мифепристоном.102 Адреналэктомия редко используется при АКТГ-зависимом Кушинге из-за риска синдрома Нельсона и пожизненной заместительной терапии надпочечников.14, 15 Напротив, лечение выбора при АКТГ-независимом Синдром Кушинга — это лапароскопическая адреналэктомия.2–4, 11, 13, 20 Двусторонняя адреналэктомия рекомендуется при микронодулярной и макронодулярной гиперплазии коры надпочечников, в то время как единичные кортизол-продуцирующие новообразования надпочечников обычно лечат односторонней адреналэктомией. потенциально фатальное осложнение.3, 20 При BMAH перед операцией может быть предпринята медикаментозная терапия с использованием ингибиторов стероидогенеза или специфической терапии GPCR (β-блокаторы, аналог GnRH, агонист соматостатина), а в более легких случаях предлагается односторонняя адреналэктомия.13 Использование лапароскопических техник остается спорным в случаях подозрения на адренокортикальную карциному, и многие учреждения рекомендуют открытую операцию.11, 54, 55, 20 Продолжаются дискуссии относительно показаний для адъювантной терапии митотаном. Большинство исследователей рекомендуют его после неполной резекции карциномы надпочечника или в случаях, когда карцинома имеет высокую пролиферацию (Ki67> 10% или митотическая скорость> 20 на 50 мощных полей) .54, 55, 103 Тестирование зародышевой линии на мутацию p53 в настоящее время рекомендуется всем пациентам с диагнозом адренокортикальная карцинома.47, 54, 104

Надпочечники: физиология, патология и фармакология


Изображение: «Сложная гиперплазия эндометрия» Эд Усман. Лицензия: CC BY-SA 2.0

.


Надпочечник

Надпочечник расположен на верхнем полюсе почки и покрыт фасцией Герота . Кровоснабжение происходит от трех ветвей: нижней диафрагмальной артерии, почечной артерии и ветвей аорты.

Венозный отток происходит через нижнюю полую вену с правой стороны и в левую почечную вену с левой стороны.Есть два различных происхождения надпочечников, которые делят его на две области: кору и мозговой слой.

Кора головного мозга происходит от мезодермы и состоит из трех слоев: клубочковой зоны, фасцикулярной зоны и ретикулярной зоны.

Мозговое вещество происходит от нервного гребня и состоит из хромаффинных клеток.

Физиология надпочечников

Изображение Lecturio

Cortex

Зона гломерулоса

Это самый внешний слой коры.Он производит и секретирует минералокортикоид альдостерон . Он регулируется ренин-ангиотензиновой системой (РААС).

Альдостерон воздействует на собирательные каналы почек, способствуя реабсорбции натрия и выведению калия. Всасывание воды сопровождается натрием, что приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости.

Потеря альдостерона приведет к экскреции натрия, а затем воды, что приведет к обезвоживанию, а из-за его воздействия на калий это может привести к гиперкалиемии и привести к сердечной токсичности. Избыток альдостерона может привести к гипокалиемии и вызвать крайнюю усталость и мышечную слабость. Водород также может выводиться из организма и вызывать метаболический алкалоз.

Как компонент системы RAAS, ангиотензин II вызывает высвобождение альдостерона для увеличения задержки жидкости и, в конечном итоге, артериального давления.

Клетки Zona Glomerulosa также напрямую реагируют на высокие и низкие уровни натрия и калия во внеклеточной жидкости, чтобы либо стимулировать высвобождение альдостерона при гиперкалиемических состояниях, либо ингибировать высвобождение альдостерона при гипернатриемии.Адренокортикотропный гормон (АКТГ) из передней доли гипофиза стимулирует выброс альдостерона.

Зона фасцикулата

Это средний слой коры. Он производит и секретирует глюкокортикоид кортизол. Он регулируется АКТГ из передней доли гипофиза . Для высвобождения кортизола важно знать, что АКТГ регулируется кортикотропин-высвобождающим гормоном из гипоталамуса . В регуляции кортизола присутствует циркадный компонент, наивысший уровень которого приходится на утро, а наименьший — на вечер.Стресс и другие факторы могут влиять на регуляцию кортизола в течение дня.

Примечание: Кортизол стимулирует печень к использованию белков и свободных жирных кислот для глюконеогенеза. Этот процесс увеличивает уровень гликогена в печени и увеличивает уровень глюкозы в сыворотке.

Противовоспалительный эффект достигается за счет предотвращения высвобождения лизосомального белка за счет стабилизации мембран, снижения проницаемости капилляров и уменьшения хемотаксиса лейкоцитов. Часто с экзогенными глюкокортикоидами вы можете увидеть увеличение количества лейкоцитов на из-за этого.

Таким образом, кортизол играет важную роль в увеличении запасов гликогена в печени, уменьшении запасов белка, усилении воспалительных реакций и снижении иммунитета неблагоприятным образом.

Зона ретикулярная

Самый внутренний слой коры головного мозга производит и секретирует как мужские, так и женские половые гормоны. Мужские половые гормоны — это дегидроэпиандростерон (DHEA), сульфат DHEA, андростендион и 11-гидроксиандростендион. Женские половые гормоны находятся в гораздо меньших количествах: прогестерон и эстроген .

Эффект половых гормонов в основном обусловлен их преобразованием андрогена за пределами надпочечников в тестостерон . Их эффект проявляется во время развития гонад у мужчин и у женщин в период полового созревания. АКТГ стимулирует его высвобождение.

Для USMLE важно помнить, что половые гормоны вырабатываются в этом слое коры надпочечников, и знать конкретные названия этих гормонов.

USMLE pearl : Вы можете запомнить порядок коры головного мозга с помощью фразы «соленый, сладкий, сексуальный» или «Чем глубже вы погружаетесь, тем слаще».

Медулла

Мозговое вещество состоит из одного типа клеток — хромаффинных клеток. Хромафиновые клетки происходят из нервного гребня и мигрируют в мозговое вещество надпочечников. Хромаффинные клетки выделяют катехоламины: адреналин, норэпинефрин и дофамин. Мозговое вещество отвечает за выброс адреналина (80%) и норэпинефрина (20) с очень небольшой секрецией дофамина в кровь под влиянием ацетилхолина.

Изображение: «Кора надпочечников, помеченная» Джпоги.Лицензия: CC BY-SA 1.0

.

Симпатическая нервная система стимулирует секрецию катехоламинов посредством высвобождения ацетилхолина через преганглионарные волокна, берущие начало в грудном отделе спинного мозга от позвонков T5 – T11. Поскольку мозговое вещество надпочечника иннервируется преганглионарными нервными волокнами, его можно рассматривать как специализированный симпатический ганглий. Высвобождение катехоламинов приводит к увеличению сердечного выброса и повышению сосудистого сопротивления .

Патология надпочечников

Гиперплазия

Гиперплазия проявляется в виде врожденной гиперплазии надпочечников , которая возникает из-за аутосомно-рецессивного заболевания, чаще всего вызываемого ферментом 21-гидроксилазы.Это фермент, необходимый для выработки кортизола, что приводит к гиперсекреции АКТГ. Пациенты женского пола при рождении будут иметь неоднозначные гениталии.

Гипоплазия

Гипоплазия проявляется недостаточностью АКТГ . Это обычно диагностируется в более позднем детстве, когда у пациента наблюдается обезвоживание, гипонатриемия, гиперкалиемия и гипотензия.

Кора головного мозга имеет различную патологию и выражение в зависимости от каждого слоя.

Зона клубочков

Клубочковая зона может проявляться первичными патологиями, такими как идиопатическая узловая гиперплазия надпочечников, адренокортикальная карцинома и аденома.Во-вторых, он может проявляться стенозом почечной артерии и опухолями ренина.

Зона фасцикулята

Zona fasciculata может проявляться синдромом Кушинга. Синдром Кушинга вызван опухолями, которые выделяют избыток экзогенных стероидов или глюкокортикоидов. Это очень распространенный вопрос по USMLE, тема , и вы должны быть хорошо знакомы с материалом. Избыточное производство глюкокортикоидов приводит к классическим признакам и симптомам луноподобного лица, акне, ожирению, гипертонии, легким синякам, полосам живота и остеопорозу.Важно помнить, что существует еще болезнь Кушинга, которая отличается от синдрома Кушинга. Болезнь Кушинга обычно вызывается аденомой гипофиза.

Зона ретикулярная

zona reticularis может проявляться неоднозначными гениталиями у женщин, а может проявляться у детей старшего возраста с псевдо преждевременным половым созреванием и повышенным костным возрастом . Эти признаки чаще всего наблюдаются при врожденной гиперплазии надпочечников, аденомах и карциномах надпочечников.

Феохромоцитома

Самая частая патология мозгового вещества — феохромоцитома.Опухоли будут секретировать катехоламины, вызывая симптомов гипертонии, головной боли, гипергидроза, сердцебиения и бледности . Существует несколько генетических состояний, которые могут предрасполагать к феохромоцитоме: фон Хиппель-Линдау (аутосомно-доминантный дефект в гене репарации на Chr. 3) и MEN2A и 2B.

Следственные тесты предназначены для проверки мочи на содержание ванилилминдальной кислоты (ВМА) при расщеплении адреналина и норэпинефрина. Лечение альфа-блокаторами и бета-блокаторами для облегчения симптомов и безопасного введения анестетика с последующей хирургической резекцией опухоли.

Состояние соответствует «правилу 10%», при котором 10% будут злокачественными, 10% — двусторонними, 10% — вне надпочечников, 10% — кальцинированными и 10% — педиатрическими.

У педиатрических пациентов нейробластома является третьим по распространенности детским раком (ВСЕ — первым). Нейробластома является причиной 15% всех случаев смерти от рака у детей . Он также происходит из нервного гребня и может быть обнаружен в мозговом веществе надпочечников и симпатической цепи.

Экзогенные агенты

Зона клубочков

Зона клубочков секретирует альдостерон.Когда происходит потеря альдостерона, что наблюдается при гипоплазии надпочечников, минералокортикоид флудрокортизон может использоваться для замены эффектов альдостерона . Это лечение часто сочетается с солевыми таблетками или свободным ограничением соли в рационе пациента.

Зона фасцикулята

Зона фасцикулата секретирует глюкокортикоиды. Их можно использовать во многих различных клинических условиях, например, для лечения астмы и уменьшения системного воспаления. Прямое замещение, наблюдаемое при гипоплазии надпочечников, можно лечить с помощью длительного замещения дексаметазона.

Зона ретикулярная

Ретикулярная зона производит андрогены, которые на периферии преобразуются в тестостерон. Экзогенный тестостерон можно использовать в качестве замены.

Адреналин

Изображение: «Структура эпинефрина» от Acdx. Лицензия: CC BY-SA 3.0

.

В мозговом веществе выделяются катехоламины, адреналин, норэпинефрин и дофамин. Он секретируется в ответ на стресс, также известный как адреналин. Адреналин увеличивает сердечный выброс через β1-адренорецепторы в сердце, увеличивая сердечный выброс.Он также усиливает сужение сосудов через β-адренорецепторы. Его можно использовать для лечения анафилаксии, остановки сердца, глаукомы и гипотензии.

Норэпинефрин

Норэпинефрин действует как на 1,2-, так и на β1-адренорецепторы, и он имеет гораздо больший эффект на-рецепторы, вызывающие сужение сосудов. Он также высвобождается в мозговом веществе в ответ на стресс, также называемый гормоном стресса. Применяется для лечения шока и гипотонии.

Дофамин

Допамин часто представлен как нейротрансмиттер , но обычно используется в острых случаях.Он действует как на-, так и на β-рецепторы, в большей степени влияет на сердечную функцию. Его можно использовать для лечения шока и сердечной недостаточности.

Минералокортикоиды

Агонисты альдостерона

  • Часть RAAS
  • Очень сильная солеудерживающая активность

Флюдрокортизон (Флоринеф)

→ структурно аналогичен кортизолу

  • Умеренная активность глюкокортикоидов
  • Сильная минералокортикоидная активность
    • Синдром церебральной солевой недостаточности
    • Болезнь Аддисона
    • POTS (синдром пароксизмальной ортостатической тахикардии)
    • Гериатрический ортостатический гипотензивный обморок

Спиронолактон, эплеренон

  • Дискуссия в сочетании с диуретиками
  • Также используется для лечения гирсутизма (умеренная антиандрогенная активность)

Глюкокортикоид

Глюкокортикоид поступает в клетку в виде свободной молекулы.

  • Связывается с внутриклеточным рецептором или другими белками
  • Входит в ядро ​​
  • Связывается с элементом ответа глюкокортикоидов (GRE), который является частью ДНК
  • GRE регулирует экспрессию и транскрипцию генов.

Побочные эффекты

  • Метаболический: глюконеогенез, липолиз, уменьшение подкожного жира
  • Морфология: липидных отложений в определенных точках (лицо, шея, плечо)
  • Катаболические: катаболизм белков, истощение тканей, остеопоротические эффекты
  • Иммуносупрессивный: клеточно-опосредованный иммунитет (i.е. лимфоцитозависимый)
  • Почечные: Кортизол обычно требуется для выведения воды
  • Противовоспалительное: Резкое подавление множественных маркеров
  • Психоневрологические: избыток кортизола вызывает головокружение, эйфорию

Преднизон, активный метаболит преднизолон

  • Более длительный период полураспада, лучшее проникновение через мембрану
  • Используется при остром воспалении и замещении стероидов

Дексаметазон

  • Более длительный период полураспада, лучшее проникновение через мембрану
  • Potent; часто используется в лечении рака

Триамцинолон

Беклометазон, будесонид

  • Легко проникает через слизистую дыхательных путей; используется в ингаляторах

Ингибиторы синтеза

Кетоконазол Метирапон Аминоглутетимид
Противогрибковый препарат Подавляет синтез кортизола, но не продуцентов кортизола Блокирует превращение холестерина в прегненолон
Применяется при аденоме надпочечника, раке груди, раке простаты Используется в диагностических тестах функции надпочечников Используется при стероид-продуцирующем раке коры надпочечников
Используется при гирсутизме

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
    браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или уточнить у системного администратора.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файлах cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Надпочечник | Колледж американских патологов

Это плохо дифференцированное новообразование с разнообразными архитектурными узорами, от широких трабекулярных тяжей с щелевидными синусоидами до твердых и гнездовых участков. Опухолевые клетки плеоморфны с четкими границами клеток и разнообразной цитоплазмой, от бледной, мелко вакуолизированной до плотно компактной и эозинофильной. Ядра эксцентричные, со значительным плеоморфизмом, неправильным хроматином и крупными выступающими ядрышками.Митотическая активность очевидна. Присутствует инвазия лимфоваскулярного пространства, включая внутрипросветное поражение вен среднего размера. Отмечается обширный некроз. Эти данные характерны для карциномы коры надпочечников (АКК).

ACC — это редкие опухоли, с 1-2 случаями на миллион населения и без гендерной предрасположенности. Хотя в первую очередь опухоль обнаруживается у взрослых, в педиатрических случаях случаются единичные случаи. Обычно пациенты жалуются на боль в животе, дискомфорт, чувство полноты или потерю веса.Иногда АЦК может секретировать активные гормоны и проявляться симптомами вирилизации или гипертонии. Визуализирующие исследования обычно показывают неоднородное образование, часто с некрозом или кальцификатом. Опухоли, как правило, большие и объемные, в среднем 12,0–16,0 см и могут весить более 1200,0 г. Инвазия крупных вен и прилегающих структур является обычным явлением. На поверхности среза поверхность опухоли может иметь разнообразный вид с кровоизлиянием, кистозным перерождением и некрозом.

Микроскопически ACC может отображать различные модели роста, что затрудняет диагностику, особенно при керн-биопсии.Как и в этом случае, архитектурные узоры могут включать широкие анастомозирующие трабекулярные тяжи с щелевидными синусоидами, перителиальное расположение, длинные тонкие тяжи, вложенные, псевдопапиллярные, альвеолярные или диффузные и твердые. В строме могут быть миксоидные изменения, фиброз или кальцификация. Часто наблюдаются некроз и инвазия в вены, синусоиды и капсулу. Цитологические признаки включают ядерный плеоморфизм и гиперхромазию. Ядра могут быть гиперлобизированными или многоядерными с выраженными множественными ядрышками.Видны ядерные псевдовключения. Характерны оживленные митозы (более 5 на 50 полей высокой мощности), особенно как атипичные формы. Цитоплазма может быть богатой липидами, придавая ей бледный вакуолизированный вид, или более компактной и эозинофильной. Также могут присутствовать внутрицитоплазматические глобулы липофусцина и гиалина.

Панели иммуногистохимических исследований могут использоваться для подтверждения диагностического впечатления от АСС. Опухолевые клетки могут быть положительными по мелану А, ингибину, кальретинину, синаптофизину, виментину и стероидогенному фактору-1 (SF-1), тогда как обычно отрицательны по цитокератину, EMA и хромогранину.

Дифференциальный диагноз ACC включает аденому коры надпочечников, почечно-клеточную карциному, феохромоцитому и метастатические опухоли, чаще всего карциномы и меланому. Аденомы коры надпочечников часто меньше по размеру и лишены черт, типичных для ACC, включая ядерный плеоморфизм, высокую скорость митоза, местную инвазивность и метастатическое распространение. Поскольку различие между ними иногда бывает затруднительным, система Вейсса была разработана для помощи в классификации новообразований коры надпочечников.Девять гистопатологических характеристик были идентифицированы как потенциально полезные в этих условиях, которые включают: высокую ядерную степень, митотическую скорость более 5 на 50 полей высокой мощности, атипичные митозы, светлые клетки, составляющие <25% опухоли, диффузную архитектуру> 1/3 опухоли, некроз, инвазия венозных структур, инвазия синусоидальных структур и инвазия капсулы опухоли. Наличие трех или более из этих особенностей коррелирует со злокачественным поведением. Три наиболее характерных особенности злокачественных новообразований — это митотическая скорость более 5 на 50 мощных полей, атипичные митозы и инвазия венозных структур.Высокий индекс пролиферации Ki67 способствует диагностике карциномы, хотя конкретное пороговое значение еще не установлено. Следует отметить, что вышеупомянутые критерии не применимы к опухолям надпочечников у детей, где новообразования с «агрессивными» морфологическими особенностями могут вести себя вяло.

Почечно-клеточная карцинома может локально проникать в надпочечник и метастазировать в надпочечник, и при высокой степени злокачественности обнаруживать перекрывающуюся морфологию с ACC. Клиническая информация, включая визуализационные исследования, может быть полезна при отделении опухолей.При необходимости можно использовать иммуногистохимические панели, так как почечно-клеточная карцинома обычно отрицательна для типичных маркеров ACC, но положительна для таких маркеров, как цитокератин, EMA, ПКР и CD10. Поскольку многие типы злокачественных опухолей могут распространяться на надпочечники, всегда следует рассматривать метастатическую карциному или меланому. В этой ситуации очень важен анамнез. Иммуногистохимические панели полезны в этих различиях; использование профиля ACC в сочетании с кератином, EMA и маркерами первичного сайта (т.е. легких, молочных желез, кишечника и т. д.) следует сразу определить как первичный. Хотя ACC может экспрессировать маркер меланомы Мелан А, истинная метастатическая меланома не должна экспрессировать другие маркеры надпочечников, такие как кальретинин, синаптофизин или SF-1.

Феохромоцитома также может входить в дифференциал ACC, поскольку в опухолях высокой степени злокачественности может совпадать макроскопические, микроскопические и цитологические признаки. Иммуногистохимические исследования также могут помочь в разделении этих двух, поскольку феохромоцитомы положительны по хромогранину и отрицательны по ингибину, кальретинину и SF-1, что противоположно таковой для ACC.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *